Skip to topic | Skip to bottom

Ús terapèutic del cannabis FICF ©

Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Darrera revisió: 02 Mar 2005 - 15:50]

Start of topic | Skip to actions

Ús terapèutic del cannabis: Tolerància i dependència

Introducció

El potencial addictiu del cannabis i els seus derivats és una qüestió controvertida. Mentre alguns autors suggereixen que no produeix dependència física en l'ésser humà, altres han descrit l'aparició d'una síndrome d'abstinència lleu en consumidors de preparats de cannabis amb un contingut elevat de THC. [1], [2] Per altra banda, s'ha descrit tolerància a alguns dels efectes subjectius i als efectes cardiovasculars del cannabis. Tanmateix, el consum crònic de cannabis produeix efectes subjectius en l'individu que condueixen a buscar i consumir la droga. No obstant, en un estudi epidemiològic es va trobar que la dependència del cannabis seria inferior a la que pot produir el tabac o l'alcohol. Altres dades indirectes així ho suggereixen.

Tolerància

Estudis en animals d'experimentació

Per avaluar els fenòmens de tolerància als cannabinoides s'han realitzat nombrosos estudis en animals d'experimentació. Estudis en diferents espècies animals (rates, ratolins, gossos i micus) han mostrat que l'administració crònica de diferents agonistes cannabinoides indueix tolerància a la majoria de les respostes farmacològiques. S'ha descrit tolerància a l'efecte analgèsic, a la hipomotilitat, a la hipotèrmia, a les respostes cognitives, als efectes sobre la motilitat gastrointestinal, sobre el pes corporal, sobre el sistema cardiovascular, a l'efecte anticonvulsivant i a les respostes endocrines. La tolerància pot aparèixer ràpidament després de les primeres administracions de dosis altes d'agonistes cannabinoides, així com durant l'administració crònica de dosis menors. [3]

Altres estudis en models animals han mostrat que pot existir tolerància encreuada entre els diferents agonistes cannabinoides exògens sobre els efectes analgèsic, d'hipolocomoció i d'hipotèrmia. [4]

Mecanismes implicats en la tolerància als cannabinoides

Els mecanismes implicats en la producció de tolerància pels cannabinoides són sobretot de caire farmacodinàmic. S'han relacionat amb el nombre de receptors CB1 i amb l'expressió i activitat funcional de les proteïnes G acoblades, aquests receptors.

Alguns estudis en animals suggereixen que l'administració crònica d'agonistes cannabinoides indueix una disminució del nombre total de receptors de determinades àrees del sistema nerviós central, com són el nucli estriat, el sistema límbic, l'escorça cerebral i el cerebel. No obstant, altres estudis suggereixen que el nombre de receptors no es modifica, o fins i tot que pot augmentar en l'hipocamp i el cerebel.5 També s'ha vist que pot disminuir la seva expressió, és a dir, els nivells de ARNm que codifiquen aquest receptor. [5] Per altra banda, també s'hi han implicat fenòmens de desensibilització dels receptors que s'han relacionat amb activitat funcional de les proteïnes G acoblades al receptor cannabinoide. [6]

La durada dels canvis bioquímics induïts per l'administració crònica de cannabinoides és molt curta. La major part dels canvis induïts en el ARNm que codifica el receptor CB1 es normalitzen poques hores després de suspendre'n l'administració. Els canvis observats en els receptors CB1 també són reversibles, fins i tot després de períodes d'administració llargs (tres mesos en rates i 7 mesos en monos). [6]

El sistema opioide endogen ha estat implicat en el desenvolupament de tolerància als efectes analgèsics i sobre la motilitat dels cannabinoides. En estudis d'experimentació animal, s'ha vist que els pèptids opioides relacionats amb la proencefalina participarien en el desenvolupament de tolerància a l'activitat analgèsica. [6]

Tolerància cannabinoide en l'ésser humà

El consum crònic de grans quantitats de cannabis pot produir tolerància als efectes subjectius (canvis de l'humor, alteració de la memòria), cardiovasculars i sobre la pressió intraocular. La tolerància als efectes del cannabis en l'ésser humà està directament relacionada amb la quantitat de THC consumida. [7] S'ha suggerit que els mecanismes farmacodinàmics (modificacions en els receptors CB1) observats en els estudis de tolerància en animals podrien explicar els fenòmens de tolerància a alguns dels efectes del cannabis en humans. No obstant, les dosis de THC utilitzades en els models animals han estat molt superiors a les que consumeixen habitualment els fumadors de cannabis o a les utilitzades amb finalitat terapèutica. Tot i que la quantitat de principis actius de la marihuana és variable, una cigarreta sol contenir aproximadament entre 30 i 60µ/kg de THC per un individu de 70 kg. Les dosis que produeixen tolerància en rates han estat d'entre 20 a 50 mg/kg al dia. Aquestes dosis podrien ser equivalents a un consum diari de 300 a 1500 cigarretes de marihuana. Tenint en conte la relació directa que existeix entre la dosi de THC utilitzada i l'aparició de tolerància, seria difícil d'obtenir en l'ésser humà el grau de tolerància obtingut en condicions experimentals en animals.

Es desconeix el grau precís de tolerància als diferents efectes terapèutics que es pot derivar del consum continuat de cannabis i cannabinoides. Sobre la base dels resultats dels estudis en animals es podria esperar l'aparició de tolerància a l'efecte analgèsic. No obstant, en els assaigs clínics sobre aquesta qüestió només s'hi han avaluat dosis úniques de cannabinoides. [8] La indicació en la qual s'ha avaluat durant períodes més llargs de temps ha estat la síndrome d'anorèxia-caquèxia en pacients amb sida. En un estudi d'extensió d'un any de durada no es va observar tolerància a l'efecte orexígen del dronabinol. [9] Tampoc no s'ha descrit tolerància a l'efecte antiemètic (tot i que en aquests estudis a durada del tractament ha estat de 48 hores) [10], ni a l'efecte antiespàstic en pacients amb esclerosi múltiple. La durada d'aquests estudis ha estat variable d'entre un dia i quatre setmanes. [11], [12], [13], [14]

S'ha descrit tolerància als efectes antiglaucomatosos de la nabilona administrada tòpicament. De fet, el laboratori fabricant va aturar el seu desenvolupament en aquesta indicació per aquest motiu. [15]

Dependència física

Estudis en animals d'experimentació

Diversos estudis han mostrat que l'administració crònica de THC i altres agonistes cannabinoides no produeix síndrome d'abstinència espontània en animals. [16] No obstant, es pot induir una síndrome d'abstinència en animals tractats amb dosis altes de THC als quals s'administren antagonistes cannabinoides (SR-141716A). [17] Les manifestacions varien entre espècies: en rates són més freqüents els moviments bruscs del cap i tronc, tremolor, atàxia, postures anormals, ptosi, piloerecció i disminució de l'activitat motora; en els gossos apareixen també símptomes vegetatiuts i alteració del comportament social. [18] La síndrome d'abstinència induïda en animals s'ha atribuït als efectes de l'antagonista SR 141716A, ja que l'administració d'aquest no produeix cap efecte en ratolins knockout (sense receptors CB1). [19]

Mecanismes implicats en la dependència física dels cannabinoides

Hi ha diversos estudis que han descrit l'existència d'interaccions bidireccionals en els fenòmens de dependència entre els sistemes opioide y cannabinoide. S'ha vist que els antagonistes cannabinoides poden produir alguns signes d'abstinència d'opioides en rates dependents de la morfina. Tanmateix, la naloxona pot produir signes d'abstinència en animals tractats crònicament amb cannabinoides. No obstant, això no ha estat confirmat en altres estudis. [6] Aquests resultats contradictoris s'han atribuït a diferències entre les espècies animals objecte d'estudis.

En ratolins knockout CB1 s'hi observa una disminució de la gravetat de la síndrome d'abstinència a la morfina. Per altra banda, també s'ha estudiat la participació del sistema opioide endogen en l'expressió de l'abstinència a cannabinoides. S'ha vist que la gravetat d'aquesta síndrome és menor en ratolins knockout del precursor de les encefalines endògenes. [3]

El factor d'alliberació de corticotropina (CRF) també s'ha estat implicat en els mecanismes de dependència física dels cannabinoides. S'ha vist que en animals abstinents a cannanbioides i altres drogues l'alliberació d'aquesta hormona en el sistema límbic augmenta. Aquestes alteracions bioquímiques s'han relacionat amb l'aparició de símptomes d'estrès y disfòria en l'ésser humà. [20]

Dependència física dels cannabinoides en l'ésser humà

El risc de dependència física del cannabis és limitat. Els resultats d'estudis observacionals en grans consumidors són contradictoris. Mentre alguns autors no han trobat que la suspensió de l'ús crònic produeixi una síndrome d'abstinència, [21], [22] altres han descrit l'aparició de lleugers símptomes d'abstinència com irritabilitat, anorèxia, ansietat i insomni. No obstant, la simptomatologia no va alterar la vida quotidiana dels individus. La gravetat de la síndrome d'abstinència va dependre de la dosi, la freqüència i la durada del consum. [1], [2]

En un altre estudi en voluntaris sans que havien rebut dosis altes de THC de manera continuada durant 21 dies per via oral, es va observar una síndrome d'abstinència lleu d'una setmana de durada, d'intensitat màxima entre el segon i el quart dia. Els símptomes i signes més freqüents van ser inquietud motora, irritabilitat, lleugera agitació, insomni, alteració del traçat de l'EEG durant el son, nàusea i dolor abdominal. [7]

Fins el moment actual no s'han descrit signes de dependència quan la marihuana, el THC o algun dels derivats cannabinoides s'han usat amb finalitat terapèutica.

Dades epidemiològiques publicades l'any 1994 suggereixen que la capacitat del cannabis per produir dependència seria inferior a la del tabac o l'alcohol. Un 46% de la població estudiada (nord-americana) consumia cannabis amb diferents freqüències d'us, i d'aquests, només un 9% va desenvolupar dependència segons els criteris de la DSM-III-R. Quant al tabac i l'alcohol, una tercera part dels fumadors i un 15% dels consumidors d'alcohol van desenvolupar dependència. [23]

Conclusions

Diversos estudis en animals d'experimentació han mostrat tolerància a alguns dels efectes dels cannabinoides. Aquests efectes podrien estar mediats per modificacions dels receptors CB1. No obstant això, les dosis avaluades en animals han estat molt superiors a les que l'ésser humà utilitza en la pràctica. En l'ésser humà el consum crònic de grans quantitats de cannabis pot produir tolerància als efectes subjectius (canvis de l'humor, alteració de la memòria) i a la taquicàrdia.

D'altra banda, no s'ha pogut demostrar una síndrome d'abstinència espontània en animals tractats amb dosis elevades de cannabinoides. Tanmateix, s'ha vist que en animals que n'han rebut dosis altes durant un temps, l'administració d'antagonistes cannabinoides pot induir aquesta síndrome. Diversos estudis han descrit interaccions bidireccionals entre els sistemes opioide i cannabinoide en els fenòmens de dependència. El risc que el consum de cannabis produeixi dependència és molt limitat; no s'han descrit signes de dependència en pacients que l'usen amb finalitat terapèutica. S'han descrit lleugers símptomes d'abstinència com inquietud motora, irritabilitat, lleugera agitació, insomni, alteració del traçat de l'EEG durant el son, nàusees, i dolor abdominal en voluntaris que n'havien rebut dosis altes d'una manera continuada per via oral. El risc de dependència de la marihuana és inferior a l'associat a tabac, heroïna, cocaïna, alcohol i tranquil·lizants.

Bibliografia

  1. Hollister LE. Health aspects of cannabis. Pharmacol Rev 1986; 38: 1-17.
  2. Haney M, Ward AS, Comer SD, Foltin RW, Fischman MW. Abstinence symptoms following oral THC administration to humans. Psychopharmacolgy 1999; 141: 385-94.
  3. Maldonado R, Rodriguez de Fonseca F. Cannabinoid addiction: behavioral models and neural correlates. J Neurosci 2002; 22: 3326-31.
  4. Pertwee R, Stevenson LA, Griffin G. Cross tolerance between delta-9tetrahydrocannabinol and the cannabimimetic agents, CP 55,940, WIN 55, 212-2 and anandamide. Br J Pharmacol 1993; 110: 1483-90.
  5. Rubino T, Patrini G, Massi P, Fuzio D, Vigano D, Giogni G, Parolaro D. Cannabinoid precipitated withdrawal: a time course study of the behavioral aspect and its correlation with cannabinoid receptors and G protein expression. J Pharmacol Exp Ther 1998; 285: 813-19.
  6. Maldonado R. Study of cannabinoid dependence in animals. Pharmacol Ther 2002; 95: 153-64.
  7. Jones RT, Benowitz NL, Herning RI. Clinical relevance of cannabis tolerance and dependence. J Clin Pharmacol 1981; 21: 143S-52S.
  8. Campbell FA, Tràmer MR, Carroll D, Reynolds DJM, Moore RA, McQuay HJ. Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ; 2001; 323: 13-16. Ref. SIETES
  9. Beal JE, Olson R, Lefkowitz L, Laubenstein L, Bellman P, Yangco B, i col.ls. Long-term efficacy and safety of dronabinol for acquired immunodeficiency syndrome-associated anorexia. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 7-14.
  10. Tramèr MR, Caroll D, Campbell FA, Reynolds DJM, Moore RA, McQuay HJ. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2000; 323: 16-21. Ref. SIETES
  11. Martyn CN, Illis LS, Thom J. Nabilone in the treatment of multiple sclerosis. Lancet 1995; 345: 579.
  12. Petro DJ, Ellenberger Jr C. Treatment of human spasticity with delta 9tetrahydrocannabinol. J Clin Pharmacol 1981; 21(Suppl 8-9): 413S-16S.
  13. Ungerleider JT, Andyrsiak T, Fairbanks L, Ellison GW, Myers LW. Delta-9-THC in the treatment of spasticity associated with multiple sclerosis. Adv Alcohol Subst Abuse 1987; 7: 39-50.
  14. Killestein J, Hoogervorst EL, Reif M, Kalkers NF, Van Loenen AC, Staats PG, i col.ls. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology 2002; 58: 1404-07.
  15. Newell FW, Stark P, jay WM, Schazlin DJ. nabilone : a pressure reducing synthetic benzopyran in open angle glaucoma. Ophthalmology 1979; 86: 156-60.
  16. Diana M, Melis M, Muntoni AL, Gessa GL. Mesolimbic dopaminergic decline after cannabinoid withdrawal. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 10269-73.
  17. Aceto MD, Scates SM, Lowe JA, Martin BP. Spontaneous and precipitated withdrawal with a synthetic cannabinoid, Win 55, 212-2. Eur J Pharmacol 2001; 416: 75-81.
  18. Lichtman AH, Wiley JL, Lavecchia KL, Neviaser ST, Arthur DB, Wilson DM, i col.ls. Effects of SR 141716A after acute or chronic cannabinoid administration in dogs. Eur J Pharmacol 1998; 355: 139-48.
  19. Ledent C, Valverde O, Cossu G, Petitet F, Aubert JF, Beslot , i col.ls. Unresponsiveness to cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1 receptor knoockout mice. Science 1998; 283: 15-19.
  20. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activation of corticotropin realising factor in limbic system during cannabinoid withdrawal. Science 1997; 276: 2050-54.
  21. Abood ME, Martin BR. Neurobiology of marijuana abuse. Trends Pharmacol Sci 1992; 13: 201-02.
  22. Haney M, Ward AS, Comer SD, Foltin RW, Fischman MW. Abstinence symptoms following smoked marijuana in humans. Psychopharmacology 1999; 141; 395-404.
  23. James CA, Lynn A, Kessler W, Kessler R. Comparative epidemiology of dependence on tabacco, alcohol, controlled substances, and inhalants: basic findings from the national comorbidity survey. Exp Clin Psychopharm 1994; 3: 244-68.



Copyright © 1999-2019 Fundació Institut Català de Farmacologia.
Comentaris o dubtes sobre aquest espai web? Envia un e-mail.