Skip to topic | Skip to bottom

Ús terapèutic del cannabis FICF ©

Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Darrera revisió: 02 Mar 2005 - 15:33]

Start of topic | Skip to actions

Ús terapèutic del cannabis: Indicacions en la Sida

Síndrome d'anorèxia caquèxia en malalts amb sida i càncer terminal

Fisiopatologia

En alguns pacients amb trastorns crònics severs o neoplàsies malignes, l'anorèxia (pèrdua de gana) contribueix al desenvolupament del conjunt d'alteracions metabòliques progressives conegudes com a caquèxia. Més d'un 80% dels pacients amb càncer o sida desenvolupen caquèxia abans de la mort. [1] La gana i la capacitat d'alimentar-se són factors determinants de la qualitat de vida. [2]

Tradicionalment s'assumia que el càncer causava caquèxia per consum d'energia i alliberació de factors anorexígens. Actualment, l'opinió més generalitzada és que la caquèxia en el càncer és deguda a alteracions metabòliques, causades principalment per alliberació de citocines en resposta al tumor, i que probablement aquestes alteracions també es poden relacionar amb la caquèxia d'altres malalties com la sida, la tuberculosi i la lepra. [1]

La síndrome d'anorèxia-caquèxia en pacients amb sida és un factor de risc independent de morbimortalitat. [3] En aquests pacients l'etiologia és multifactorial i pot ser deguda a l'estat hipermetabòlic, disminució de la ingesta [per alteracions neuropsiquiàtriques, alteració de la deglució, nàusees i vòmits secundaris al tractament antiretroviral, estomatitis aftosa, candidiasi esofàgica, altres infeccions interrecurents, malabsorció per infeccions oportunistes del sistema gastrointestinal, la mateixa infecció pel virus de la immunodeficiència humana (HIV), entre altres], alteracions metabòliques causades principalment per alliberació de citocines i alteracions endocrines (disminució dels nivells de testosterona, insuficiència tiroïdal, suprarenal o de l'hormona del creixement). [4] El resultat és una pèrdua de la massa cel·lular total, un risc més alt de morbimortalitat i afectació de la qualitat de vida.

Tractaments disponibles

L'objectiu del tractament de la síndrome d'anorèxia-caquèxia és millorar la morbimortalitat i la qualitat de vida. L'assessorament dietètic i en casos extrems la nutrició enteral o parenteral acostumen a ser insuficients.

En pacients amb sida el maneig es basa en el tractament antiretroviral i de les infeccions oportunistes, consell nutricional i ús d'orexígens. L'eficàcia dels inhibidors de la proteasa en la síndrome d'anorèxia-caquèxia ha estat motiu de controvèrsia, ja que si bé els pacients augmenten de pes, això es deu a una redistribució del greix corporal però no a canvis en la massa magra corporal (LBM). [5]

S'han assajat diversos tractaments farmacològics en pacients amb sida i càncer terminal. Els tractaments s'acostumen a classificar segons el seu mecanisme d'acció en orexigens o estimulants de la gana, anticitocines i anabolitzants. [6]

Els corticoides, la ciproheptadina, el sulfatat d'hidrazina, els procinètics, els cannabinoides (dronabinol) i els progestàgens han estat avaluats com a estimulats de la gana en pacients amb càncer i en pacients amb sida. No obstant, les proves clíniques disponibles sobre l'eficàcia orexígena de la majoria d'aquests fàrmacs són escasses i, excepte els progestàgens i el dronabinol, no han produit diferències respecte del placebo en relació amb l'estat nutritiu, la supervivència, els símptomes de caquèxia o la qualitat de vida. A més, el seu ús es pot veure limitat pels efectes adversos, sobretot en pacients amb una esperança de vida llarga. [6]

La medroxiprogesterona i el megestrol (un progestàgen sintètic utilitzat en el tractament del càncer de mama amb receptors estrogènics positius) a dosis altes es consideren actualment els fàrmacs orexigens de primera línia per al tractament de la síndrome d'anorèxia-caquèxia en pacients amb càncer o sida. Tenen efecte orexigen i produeixen augment del pes a expenses dels dipòsits de greix. També redueixen les nàusees i poden millorar l'estat d'ànim. Tanmateix, no han mostrat efecte sobre la supervivència quan s'han utilitzat com a estimulants de la gana. El principal inconvenient dels progestàgens a dosis altes són els efectes indesitjats, com episodis trombòtics, hiperglucèmia i hipertensió. Poden produir impotència en homes, la incidència de la qual està relacionada amb la dosi. Altres efectes adversos comuns són tos, febre, fatiga, dispnea, edemes, diarrea, flatulència i debilitat. [6]

Les anticitocines avaluades en la síndrome d'anorèxia-caquèxia han estat la pentoxifilina, la talidomida i la melatonina. Totes inhibeixen el factor de necrosi tumoral (TNF) in vitro. No obstant, només la talidomida i la melatonina han estat avaluades en la pràctica clínica. La talidomida té efecte orexigen i augmenta el pes en pacients amb sida, però produeix efectes indesitjats limitants de la dosi (neuropatia perifèrica, sedació i constipaciò entre altres). [7] La melatonina també ha produït un efecte beneficiós quant al manteniment del pes, però en pacients oncològics. [8]

L'hormona del creixement i la testosterona i els seus derivats sintètics poden augmentar o mantenir la massa magra corporal i han estat proposades per al tractament de l'anorèxia-caquèxia. No obstant, només els derivats de la testosterona han estat avaluats en aquesta indicació, sobretot en pacients amb sida. S'ha vist que poden augmentar el pes a expenses de la massa muscular i es recomanen com a tractament de segona línia en aquesta indicació en pacients amb sida i disfunció gonadal amb nivells baixos de testosterona. L'ús de l'hormona del creixement ha produit algun efecte beneficós en estudis preliminars en pacients amb sida i síndrome d'anorèxia-caquèxia.[4]

S'ha proposat també altres tractaments com els àcids grassos omega 3, els agonistes β2 i els antioxidants. No obstant, en l'actualitat no hi ha proves clíniques que confirmin els seus possibles efectes beneficiosos en aquesta indicació. [6]

Mecanisme d'acció orexigen del cannabis i els cannabinoides

Els efectes orexígens del cannabis es coneixen des de fa més de 4000 anys. [9] Els usuaris de cannabis amb finalitat lúdica refereixen que augmenta sobretot les ganes de menjar dolç, però això no s'ha pogut contrastar en models animals. Es desconeix encara el mecanisme exacte pel qual el cannabis i els cannabinoides poden augmentar la gana.

Els resultats d'estudis en animals suggereixen un mecanisme central mitjançat pels receptors CB1 de l'hipotàlem (relacionats amb la sensació de sacietat) i del nucli accumbens que estaria relacionat amb l'augment de la percepció de la satisfacció associada a la ingesta. Recentment s'ha vist que els receptors CB1 perifèrics tindrien també un paper en la regulació de la gana i l'alimentació. [10], [11] En l'hipotàlem s'hi integren senyals procedents del sistema nerviós central i de teixits perifèrics a través d'un sistema complex de neurotransmissors i neuropèptids. [12]

Mecanisme central

Se sap que el THC i l'anandamida tenen efecte hiperfàgic en animals que han estat prèviament sadollats. Aquests efectes es reverteixen amb l'antagonista CB1 SR141716A però no amb l'antagonista CB2 SR144258. En rates, l'antagonista selectiu CB1 SR141716A produeix efecte hipofàgic mantingut amb pèrdua de pes. [13], [14] Per altra banda, s'ha vist que ratolins transgènics sense receptors CB1 (knockout) mengen i mamen menys que els controls. [15]

L'administració crònica de THC en rates s'ha associat a hipofàgia de rebot amb pèrdua de pes per compensar la sobrealimentació prèvia. [16] L'efecte orexígen de l'anandamida és més perllongat que el del THC i apareix també quan es administrat per via intraperitoneal en rates. [17]

S'ha postulat que la percepció sensorial de gratificació que s'associa al menjar formaria part del mecanisme orexígen dels cannabinoides. S'ha vist que l'administració de dosis orexígenes de THC en rates augmenta l'alliberació de dopamina en el nucli accumbens. [18] Per altra banda, se sap que el sistema dopaminèrgic i l'opioide participen en els mecanismes de recompensa. Estudis experimentals suggereixen que el sistema dopaminèrgic i l'opioide interaccionarien amb el sistema endocannabinoide en la regulació de la gana. [16]

Mecanismes perifèrics

L'oleiletanolamida es un anàleg endogen de l'anandamida que no activa els receptors cannabinoides. Tot i que es desconeix la seva funció biològica exacta, se sap que en rates privades de menjar en disminueix la síntesi al budell prim, i que produeix una disminució de la ingesta quan s'administra per una via perifèrica, però no quan s'administra directament al nucli paraventricular de l'hipotàlem. Per altra banda, quan es lesionen les fibres nervioses perifèriques del tracte gastrointestinal amb capsaicina, s'inhibeixen els efectes anorexígens de l'oleamida. [19] En estudis experimentals amb rates s'ha vist que la restricció de la ingesta s'associa a un augment de set vegades superior al normal de les concentracions d'anandamida en el budell prim, mentre que les concentracions en el cervell i l'estómac no varien. Aquests efectes es reverteixen amb l'alimentació habitual de les rates. Per altra banda, l'administració perifèrica d'anandamida produeix hiperfàgia en rates prèviament sadollades i aquests efectes es reverteixen amb un antagonista CB1. Aquest efecte no es va repetir quan l'anandamida es va administrar directament al cervell. [11]

Sistema endocannabinoide i regulació de la gana

El sistema endocannabinoide també ha estat relacionat amb la conducta alimentària de rates recent nascudes. L'administració de l'antagonista cannabinoide CB1 SR141716A produeix una inhibició de la ingesta de llet dels nadons, els quals moren 4-8 dies després perquè deixen de mamar. L'administració de THC reverteix aquests efectes. [20]

Per altra banda, un estudi recent suggereix que els endocannabinoides activarien els receptors CB1 de l'hipotàlem per mantenir la ingesta i formarien part dels circuits neurohormonals regulats per la leptina. Les rates obeses amb manca de leptina (una hormona sintetitzada al teixit adipós que té un important paper en la regulació de la ingesta) tenen nivells hipotalàmics d'anandamida i 2-AG superiors als dels controls. En rates sense sobrepès l'administració de leptina s'associa a una disminució dels nivells d'endocannabinodes en aquesta àrea. [15]

El sistema endocannabinoide té un paper important en els mecanismes fisiopatològics de regulació de la gana. Els endocannabinoides formen part del sistema de neurotransmissors i neuropèptids que regulen la gana, i contribueixen a establir connexions entre el sistema gastrointestinal i l'hipotàlem.

Cannabis i cannabinoides en el tractament de la síndrome d'anorèxia caquèxia

Casos i sèries de pacients

S'ha descrit i publicat nombrosos casos anecdòtics sobre l'ús de marihuana en pacients amb sida. [21] En una entrevista realitzada a 442 pacients amb sida de diverses clíniques dels Estats Units, 147 (33,3%) van dir que usaven marihuana per pal·liar els seus símptomes: un 79% l'usaven per sentir-se millor mentalment, un 67% per augmentar la gana i el pes, i un 66% com a antinauseosa. [22] Aquestes dades coincideixen amb les presentades recentment al Congres de la Ontario HIV Treatment Network 2003 que mostren que un terç dels pacients diagnosticats de sida a Ontario usen cannabis amb finalitat terapèutica. [23] En un altre cohort més recent de 252 malalts amb sida, 23% havien fumat cannabis en el més previ. Els beneficis més mencionats van ser millora de l'ansietat i/o la depressió (57%), la milloria de la gana ( 53%), augment del benestar (33%) i milloria del dolor (28%). [24]

Estudis en voluntaris sans

S'han realitzat com a mínim dos estudis, amb distribució aleatòria en voluntaris sans, en els quals s'ha vist que la marihuana fumada durant una setmana en condicions de laboratori, produeix un augment de la gana, de la ingesta calòrica i del pes superior a placebo. [25], [26] En un altre estudi, l'administració de THC per via oral, inhalatòria, sublingual o en forma de supositori per via rectal va produir el mateix efecte orexígen tot i que la intensitat va ser inferior en el grup tractat per via oral. [27]

Assaigs clínics amb cannabis i cannabinoides en el tractament de la síndrome d'anorèxia caquèxia

Estratègia de recerca bibliogràfica

Per avaluar l'eficàcia del cannabis i els cannabinoides en la síndrome d'anorèxia-caquèxia s'ha realitzat una recerca en la base de dades PubMed i en la Cochrane Library, emprant diverses combinacions dels següents termes MeSH i text lliure: cannabis, cannabinoids, marihuana smoking, tetrahidrocannabinol, wasting syndrome, appetite, anorexia, caquexia, eating i clinical trial, des de l'inici de cada base de dades fins al mes d'agost de 2002.

Selecció dels estudis

Es van seleccionar els assaigs clínics en fase III, amb assignació aleatòria, comparatius amb placebo i/o tractament actiu, que avaluessin l'eficàcia orexígena i/o la toxicitat del cannabis i/o els seus derivats en el tractament de l'anorèxia caquèxia. També es van incloure alguns estudis identificats a partir de la bibliografia dels assaigs clínics seleccionats.

Extracció de les dades

Una autora (MD) va fer l'extracció de les dades a partir dels estudis seleccionats i les va revisar una segona avaluadora (DC). Les discrepàncies es van resoldre per consens.

Es van recollir variables de qualitat dels estudis, característiques dels pacients, tractament de base, cannabinoides i dosis avaluades, tractaments de control, variables d'eficàcia, toxicitat i durada dels estudis.

Per avaluar la qualitat dels assaigs clínics inclosos es va utilitzar l'escala de 5 ítems de Jadad. [28] Es van avaluar l'assignació aleatòria (1 punt), el doble cec (1 punt), i la informació sobre les retirades (1 punt). A més, si l'assignació aleatòria i el doble cec s'havien realitzat correctament, s'afegia 1 punt per cadascun d'aquests factors.

Es van identificar 17 publicacions sobre l'eficàcia orexígena i/o toxicitat del cannabis i els seus derivats en el tractament de l'anorèxia caquèxia. Es van excloure tres revisions, [29], [30], [31] un estudi obert sense grup de control en pacients amb sida, [32] tres assaigs clínics en voluntaris sans, [25], [26], [27] un assaig clínic en fase II de recerca de dosis en pacients amb càncer i síndrome d'anorèxiacaquèxia [33] i tres assaigs clínics perquè no s'hi va avaluar l'eficàcia orexígena com a variable principal. [34], [35], [36] De les sis publicacions restants, una va ser un assaig clínic d'extensió d'un dels assaigs clínics seleccionats,[37] de manera que, ambdues publicacions es van avaluar com un sol assaig clínic. [37], [38] Per tant, finalment es van identificar cinc assaigs clínics.

D'aquests assaigs, en tres s'hi va avaluar l'eficàcia dels cannabinoides en el tractament de l'anorèxia-caquèxia en un total de 203 pacients amb sida. [38], [39], [40] Un altre va ser un assaig clínic en un total de 469 pacients oncològics en fase terminal [41] i el cinquè va ser un assaig en 15 pacients amb malaltia d'Alzheimer i anorèxia [42] (vegeu la taula 8).

Pacients amb sida

Els tres assaigs clínics van ser a doble cec i amb distribució aleatòria, excepte un en el qual no hi va haver enmascarament. [40] Dos van ser encreuats [39], [40] i un de grups paral·lels. [38] La durada dels estudis va ser variable, de 6 setmanes a 12 mesos. Les variables principals van ser d'eficàcia en dos estudis [38], [39] i de toxicitat en un. [40] L'eficàcia del tractament en la síndrome d'anorèxia-caquèxia es va mesurar amb variables objectives i subjectives en els tres estudis. Les variables objectives van ser la ingesta calòrica i mesures antropomòrfiques (índex de massa corporal, pes i percentatge de greix corporal). En dos estudis també s'hi van mesurar paràmetres de laboratori (hemograma, albúmina, prealbúmina sèrica i recompte de CD4, entre altres) [39], [40] i en un d'ells, a més, s'hi van avaluar paràmetres farmacocinètics. [40] Les variables subjectives van ser l'augment de la gana, la milloria de les nàusees i de l'humor en una escala analògica visual, la qualitat de vida, una avaluació clínica per part del metge i la satisfacció per part del pacient.

Taula 8. Eficàcia del cannabis i els cannabinoides el tractament de la síndrome d'anorèxia-caquèxia.


Síndrome d'anorèxia caquèxia en pacients amb sida
Referència Disseny Característiques dels pacients Cannabinoide avaluata Tt control Variables analitzades Eficàcia Retirades per ef. indesitjats EJ
Struwe i col.ls. [39] n=12

(5 avaluables)

Encreuat a doble cec i aleatoritzat

Durada 12 setmanes
Edat: 38±7,3 a
Sexe: homes

Sida amb pèrdua de pes2,25 kg

Sense informació sobre experiència prèvia amb marihuana

3/5 Tt antirretroviral
Dronabinol 5 mg, 2 vegades al dia Durant 5 setmanes PBO 2 vegades al dia - ↑ Gana (EAV)

Ingesta calòrica

↑ Pes

BMI

% greix corporal

Prealbúmina sèrica

Símptomes de destret (escala categòrica)
↑ % greix corporal i milloria símptomes destret

Dronabinol > PBO

(p=0,04)

En totes les altres variables hi va haver una tendència no significativa favorable a dronabinol
Retirades: 58% (7/12) 28% (2/7) per ef indesitjats (alteracions de l'humor i sedació)

Ef.indesitjats: no informació
3
Beal i col.ls. [38], [37] n=139
(88 avaluables)

Grups paral·lels a doble cec i aleatoritzat

Durada 6 setmanes

Fase d'extensió oberta amb 94 pacients durant 12 mesos (22 avaluables)
Edat:22-64 a ( X38,8 a)
Sexe: 93% H

Sida amb pèrdua de pes2,3 kg

60% experiència prèvia amb marihuana

No informació sobre Tt. antiretroviral
Dronabinol 2,5 mg, 2 vegades al dia
Durant 6 setmanes

Fase oberta 12 m amb dosis de 2,5 fins a 20 mg al dia
PBO 2 vegades al dia ↑ Gana (EAV)

↑ Pes

Milloria del'humor (EAV)

Milloria de les nàusees (EAV)
↑ Gana (38% vs 8%)
Dronabinol> PBO (p=0,015)

Milloria de l'humor(10% vs 2%)
Dronabinol> PBO (p=0,06)

Milloria de les nàusees (20% vs7%)
Dronabinol> PBO (p=0.05)

Augment de pes: tendència no significativa favorable a dronabinol. L'augment de la gana es va mantenir al cap de 12 mesos
Retirades: 36% (17% per ef.indesitjats)

EI:
43% dronabinol (eufòria, mareig i somnolència)

13% amb PBO
p<(0,001)
3
Timpone i col.ls. [40] n=53
39 avaluables

Encreuat no enmascarat i aleatoritzat

Durada 12 setmanes
Edat: <40 a
Sexe: 80% H

sida ↓ 10% pes

Tots tt antiretroviral

No informació sobre experiència prèvia amb marihuana
Dronabinol 2,5 mg, 2 vegades al dia Megestrol 750mg una vegada al dia

Megestrol 750mg una vegada al dia + dronabinol 2,5mg, 2 vegades al dia

Megestrol 250mg una vegada al dia + dronabinol 2,5mg, 2 vegades al dia
Toxicitat

Farmacocinètica

↑ pes

↑ Gana, humor, nàusees
↑ pes
Megestrol>dronabinol (p=0,0001)

No efecte beneficiós amb la combinació ↑ Gana, humor i nàusees
Megestrol=dronabinol
No diferències amb la combinació
Retirades: 21%

EI: 79%( no diferències entre tractaments)
2

a Tots els tractaments van ser per via oral

a: anys; H: homes; D: dones; PBO: placebo; BMI: Body Mass Infex; Tt: tractament; EAV: escala analògica visual; EJ: puntuació segons l'escala de Jadad.

Síndrome d'anorèxia caquèxia en pacients amb càncer terminal

Referència Disseny Característiques dels pacients Cannabinoide avaluata Tt control Variables analitzades Eficàcia Retirades per ef. indesitjats EJ
Jatoi i col.ls. [41] n=469
(97% avaluables)

Amb assignació aleatòria, encreuat a doble cec

Durada variable a criteri de l'investigador o fins a toxicitat
Edat:X64a (52-82 a)
Sexe: 66% H 34% D

Càncer terminal

Neoplàsies diverses

Pèrdua de pes≥2,3 kg
Dronabinol 2,5 mg, 2 vegades al dia Megestrol 800mg una vegada al dia Megestrol 800 mg una vegada al dia Dronabinol 2,5, 2 vegades al dia ↑ Gana

↑ 10% del pes basal

Qualitat de vida (QOL, FAACT)
↑Gana (75% vs 66% vs49%) (p=0,001)

↑ pes (14% vs11% vs 5%)
Megestrol = combinació>dronabinol
(p=0,09)

Qualitat de vida
Megestrol = dronabinol = combinació
Retirades:no dif entre grups

41-58% per efectes indesitjatas

dronabinol: ef. indesitjats neuropsiquiàtrics

Megestrol:18% impotència
(p>0,05)
3

Síndrome d'anorèxia caquèxia en pacients amb malatia d'Alzheimer

Referència Disseny Característiques dels pacients Cannabinoide avaluata Tt control Variables analitzades Eficàcia Retirades per ef. indesitjats EJ
Volicer i col.ls. [42] n=15
(11 avaluables)

Assignació aleatòria encreuat a doble cec

Durada 12 setmanes
Pacients amb malaltia d'Alzheimer i anorèxia Dronabinol 2,5 mg, 2 vegades al dia

Durada 6 setmanes
PBO ↑ pes

Alteracions del comportament segons avaluació clínica
↑ pes

↓ de la gravetat de les alteracions del comportament

Dronabinol> PBO
Retirades 3/11 (una crisis convulsiva i dos infeccions interecurrents)

Ef. indesitjats: més freqüents amb dronabinol (eufòria, somnolència)
 

a Tots els tractaments van ser per via oral

a: anys; H: homes; D: dones; PBO: placebo; QOL: quality of life assessment; FAACT: Functional Assessment of Anorexia-Caquexia Therapy; EJ: puntuació segons l'escala de Jadad.


La majoria de pacients inclosos en els assaigs van ser homes amb sida en fase avançada de la malaltia i menors de 40 anys, amb una disminució de més del 10% o de com a mínim 2.25 kg del pes habitual. Només en dos de les publicacions s'hi donava informació sobre els tractaments de base (antirretroviral i altres). [39], [40] Un criteri d'exclusió comú en els tots els estudis va ser l'ús de marihuana en el mes anterior a la inclusió. En un d'aquests treballs constava que un 60% dels pacients aleatoritzats a drobabinol havien usat marihuana anteriorment; en les publicacions sobre els altres assaigs no se n'informava. En tots els estudis el cannabinoide avaluat va ser el dronabinol, a dosis d'entre 5 i 10 mg al dia per via oral administrat una hora abans dels menjars. La durada dels tractaments va ser variable, d'entre 21 dies i 12 setmanes, tot i que en un dels estudis es va fer una fase d'extensió oberta de 12 mesos amb dronabinol. [37] En dos estudis el grup de control va rebre placebo, [38], [39] i en el tercer megestrol o tractament combinat amb diferents dosis de megestrol i dronabinol. [40]

En dos d'aquests assaigs clínics, amb un total de 151 pacients amb sida, anorèxia i pèrdua de pes, el dronabinol a dosis de 2,5 mg i 5 mg dues vegades al dia per via oral durant 6 i 5 setmanes va produir augment de la gana, milloria de l'estat d'ànim i milloria de les nàusees superiors a placebo. A més, s'hi va observar una tendència a l'estabilització del pes amb les dosis de 2,5 mg dos cops al dia [38] i un augment del percentatge de greix corporal amb dosis superiors a 5 mg dos cops al dia. [39]

Els efectes indesitjats van ser lleus i reversibles en disminuir la dosi o suspendre el tractament. [39], [38] Per altra banda, en l'assaig clínic comparatiu amb dronabinol, megestrol i tractament combinat amb megestrol i dronabinol, només van augmentar de pes els pacients tractats amb megestrol (el grup tractat amb dronabinol va perdre pes). No obstant, la variable principal del estudi no era l'eficàcia, sinó la toxicitat. [40]

En els assaigs en els quals es van avaluar variables subjectives com l'augment de la gana, milloria de les nàusees, de l'humor i la qualitat de vida, els resultats obtinguts amb dronabinol van ser superiors a placebo [38] i similars als obtinguts amb megestrol sol o combinat amb dronabinol. [40] En l'assaig clínic comparatiu amb megestrol, es va observar una correlació entre els nivells plasmàtics de megestrol i el seu efecte sobre l'augment de pes i les variables subjectives. Aquesta correlació però, no es va observar en el grup tractat amb dronabinol. [40]

Pacients amb càncer terminal

En un assaig clínic a doble cec, amb distribució aleatòria i de grups paral·lels en 469 pacients amb càncer terminal i síndrome d'anorèxia-caquèxia, el megestrol sol (800 mg al dia) per via oral i la combinació de la mateixa dosi de megestrol amb dronabinol (2,5 mg dues vegades a dia) per via oral va mostrar un efecte sobre la gana, el pes i la qualitat de vida superior al de dronabinol sol (2,5 mg dues vegades a dia). [41]Els pacients inclosos presentaven diverses neoplàsies en fase terminal. L'edat mitjana era de 64 anys y un 66% eren homes. La durada del tractament va ser variable a criteri de l'investigador o en funció de la toxicitat. Les variables analitzades van ser l'augment de gana, més d'un 10% d'augment de pes i la qualitat de vida segons un qüestionari estàndard i un d'específic per a la síndrome d'anorèxia-caquèxia.

Un 75% dels pacients tractats amb megestrol van presentar augment de la gana i un 14% augment de més d'un 10% del pes inicial, comparat amb un 66% i un11% dels tractats amb la combinació, i un 49% i un 5% dels tractats amb dronabinol sol. La combinació d'ambdós tractaments no va produir més efecte beneficiós respecte al grup tractat amb megestrol en cap de les variables analitzades. Tampoc no es van trobar diferències quant a la incidència d'efectes indesitjtats, tot i que la impotència va ser més freqüent en el grup tractat amb megestrol. [41]

Pacients amb malaltia d'Alzheimer

En un assaig clínic pilot encreuat, a doble cec, amb distribució aleatòria i comparatiu amb placebo en 15 pacients amb malaltia d'Alzheimer, el dronabinol administrat a dosis de 2,5 mg dos cops al dia va augmentar la gana i va millorar el comportament (informació obtinguda a partir del resum de l'assaig clínic). [42]

Efectes indesitjats

La toxicitat va ser la variable principal d'un dels assaigs clínics inclosos en la revisió. S'hi van comparar la toxicitat de dronabinol a dosis de 2,5 mg dues vegades al dia, megestrol a dosis de 750 mg al dia i la combinació d'ambdós tractaments a dosis variables (250 i 750 mg) de megestrol. Tots els tractaments es van administrar per via oral i la durada del tractament va ser a criteri de l'investigador fins que apareixia toxicitat. No es van trobar diferències quant a la incidència, gravetat o retirades per efectes indesitjats entre els quatre grups de tractament, però sí en la naturalesa dels efectes indesitjats associats a cada fàrmac. En el grup tractat amb dronabinol van ser més freqüents els efectes neuropsiquiàtrics (confusió, ansietat, labilitat emocional, eufòria i al·lucinacions) i en el grup tractat amb megestrol els més freqüents van ser dispnea, alteració dels enzims hepàtics i hiperglucemia.[40]

En els altres dos estudis comparatius amb placebo, entre un 17% i un 28% de les retirades van ser causa d'efectes indesitjats. Només es donava informació sobre la incidència d'efectes indesitjats en una de les publicacions, que descrivia una incidència més alta en el grup tractat amb dronabinol, essent els més freqüents eufòria, mareig i somnolència. [38]

Altres estudis

Pacients amb sida

Una de les principals preocupacions relatives a l'ús de cannabinoides en pacients immunodeprimits és el seu possible efecte sobre depressor de la immunitat. [43], [44], [45] El estudis clínics on s'ha avaluat aquest possible efecte perjudicial en malalts immunodeprimits no els han constatat. En dos estudis observacionals amb cohorts de pacients amb sida no s'hi va trobar associació entre l'ús crònic de marihuana i la progressió de la malaltia. [46], [47]

En un assaig clínic recent (el qual ha estat exclòs de la revisió perquè no mesurava l'efecte orexígen com a variable principal), l'administració de marihuana fumada (3,95% de THC) o dronabinol per via oral (2,5 mg) tres vegades al dia durant 21 dies a pacients amb sida tractats amb inhibidors de la proteasa, no va alterar la càrrega viral, en comparació de placebo; en aquests pacients també s'hi va observar un augment del pes i de la ingesta calòrica. [36] Per altra banda, en un estudi farmacocinètic publicat recentment, l'administració de dronabinol o marihuana no va alterar de manera significativa les concentracions plasmàtiques de nelfinavir o indinavir en comparació a placebo. [48]

Pacients amb càncer terminal

S'han realitzat com a mínim tres estudis oberts sense grup de control en un nombre reduït de pacients amb càncer terminal, previs a l'assaig clínic en fase III publicat recentment i que hem comentat en l'apartat anterior. [32], [33], [49]

En un estudi obert en 54 pacients amb càncer terminal i síndrome d'anorèxiacaquèxia, l'administració de 0,1 mg/kg de THC tres cops al dia durant una setmana va produir augment de pes en 12 dels 34 pacients en els quals va ser possible avaluar-lo (absència d'acumulació de líquids en el tercer espai) i va ser ben tolerat. Cap pacient havia tingut experiència prèvia amb marihuana. [49]

En un altre estudi obert de recerca de dosis en 42 pacients amb càncer terminal, el dronabinol (2,5 o 5 mg una o dues vegades al dia) per via oral durant 6 setmanes va produir un augment de la gana mesurat amb una l'EAV en un 47% dels pacients i una tendència a l'estabilització del pes. Deu pacients es van retirar de l'estudi per efectes indesitjats (mareig, alteracions de l'humor i de la memòria), la majoria havien rebut dosis de més de 2,5 mg dos cops al dia. [32]

En un altre estudi obert en fase II en 19 pacients amb càncer terminal i anorèxia, l'administració de dronabinol (2,5 mg dos cops al dia) per via oral durant 4 setmanes va augmentar la gana en 13 d'ells. [33]

Estudis en curs

Actualment hi ha en curs un assaig clínic en fase III per comparar la l'eficàcia de Cannador ( extret de cannabis ) i THC ambdós administrats por via oral en el tractament de la síndrome d'anorexia-caquexia en 40 pacients amb càncer terminal. També s'avaluaran altres variables com l'efecte antinauseòs i analgèsic. [50]

Hi ha un assaig clínic en curs per avaluar l'eficàcia analgèsica de la marihuana fumada en pacients amb neuropatia per l'HIV (vegeu l'apartat [IndicacionsDolor][tractament del dolor]]).

Lloc en terapèutica

Pacients amb sida

Abans de la introducció del tractament antiretroviral de gran activitat (TARGA) dues terceres parts dels homes amb sida tenien un pes inferior al 90% del seu pes corporal [51] o havien perdut més d'un 10% del seu pes habitual. [52]

En els darrers anys, després de la introducció del TARGA, la incidència de la síndrome d'anorèxia-caquèxia en aquests pacients ha passat de ser de 22,1 per 1.000 persones amb sida l'any en el període 1994-1995, a 13,4 en el període 1996-1999. [53], [54] El TARGA ha tingut un efecte clar sobre la pèrdua de pes, també en part determinat per una progressiva importància relativa de la lipodistròfia induïda pels antiretrovirals. [5]

S'han assajat diversos tractaments farmacològics de la síndrome d'anorèxiacaquèxia (vegeu apartat [[#Tractaments_disponibles][tractaments disponibles). No obstant, les proves clíniques disponibles sobre l'eficàcia orexígena de la majoria d'aquests fàrmacs són escasses, i excepte els progestàgens i el dronabinol, els tractaments avaluats no han mostrat una eficàcia superior a placebo en relació amb l'estat nutritiu, els símptomes de caquèxia o la qualitat de vida. A més, el seu ús es pot veure limitat pels efectes adversos, sobretot en pacients amb una esperança de vida llarga. [6]

Hem identificat dos assaigs clínics amb dronabinol que suggereixen que és superior a placebo en augmentar la gana i mantenir el pes. [38], [39]

El dronabinol i el megestrol han mostrat eficàcia com a orexígens en pacients amb sida, amb un perfil d'efectes indesitjats diferent entre ells. Els efectes indesitjats més freqüents són neuropsiquiàtrics. La marihuana fumada i el dronabinol per via oral no semblen interferir desfavorablement en la càrrega viral dels pacients amb sida. El megestrol ha mostrat una eficàcia lleugerament superior al dronabinol per augmentar la gana i el pes. No obstant, l'augment de pes que produeix és sobretot a expenses del greix corporal i no de la massa cel·lular total. Els efectes indesitjats del megestrol, com episodis trombótics i impotència, [55] són el principal inconvenient del megestrol. La combinació de progestàgens i dronabinol no sembla tenir efecte terapèutic additiu.

El tractament de la síndrome d'anorèxia-caquèxia en pacients amb sida s'ha d'individualitzar. La disponibilitat d'un cannabinoide amb efectes terapèutics sobre diferents símptomes de la malaltia podria contribuir a millorar l'adherència al tractament, si es té en compte la polimedicació d'aquests pacients. No obstant, no disposem de proves clíniques rigoroses que confirmin aquesta hipòtesi.

Calen més assaigs clínics que avaluïn l'eficàcia del cannabis i els cannabinoides sobre la gana i pes, les nàusees, el dolor i l'estat d'ànim, en monoteràpia o afegits a altres tractaments emprats en aquesta indicació. Aquests estudis haurien d'incloure també variables de qualitat de vida.

Pacients amb càncer terminal

En el moment del diagnòstic, aproximadament el 80% dels pacients amb càncer gastrointestinal alt i el 60% dels pacients amb càncer pulmonar pateixen una substancial pèrdua de pes. En un assaig clínic recent el megestrol (800 mg al dia) per via oral ha mostrat una eficàcia orexígena superior a dronabinol (2,5 mg dos cops al dia), amb un perfil d'efectes indesitjats diferent (el megestrol produeix més impotència). No es van trobar diferències en els efectes sobre la qualitat de vida.

Els cannabinoides podrien tenir un efecte beneficiós útil en terapèutica en els pacients que no toleren el megestrol, així com en els que presenten nàusees i vòmits secundaris a la quimioteràpia o dolor amb necessitat de dosis altes de opioides (vegeu apartat [IndicacionsDolor][tractament del dolor]]).

Calen més assaigs clínics que avaluïn l'eficàcia del cannabis i cannabinoides sobre la qualitat de vida, en monoteràpia o afegits a altres tractaments.

Conclusions

Amb l'objectiu de millorar la morbimortalitat i la qualitat de vida dels pacients amb sida o amb certs càncers en fase terminal, el tractament de la síndrome d'anorèxia-caquèxia ha de ser individualitzat.

En animals els cannabinoides exògens i endògens poden produir hiperfàgia. Aquest efecte està mediat pels receptors cannabinoides CB1 centrals (de l'hipotàlem) i perifèrics (del budell prim).

Les investigacions actuals, tendents a aclarir el paper del sistema endocannabinoide en la regulació de la ingesta d'aliments, permetran desenvolupar alternatives farmacològiques amb un efecte més específic.

En alguns estudis de curta durada s'ha vist que el dronabinol augmenta la gana i ajuda a mantenir el pes dels pacients amb síndrome d'anorèxia-caquèxia. La marihuana fumada i el dronabinol per via oral no semblen tenir efecte sobre la càrrega viral dels pacients amb sida. Els progestàgens han mostrat una eficàcia lleugerament superior al dronabinol per augmentar la gana i el pes. La combinació de progestàgens i dronabinol no sembla tenir un efecte additiu. Els efectes indesitjats (episodis trombòtics, impotència) són el principal inconvenient dels progestàgens.

El dronabinol s'ha utilitzat com a orexigen amb resultats preliminars d'eficàcia i toxicitat favorables en pacients amb malaltia d'Alzheimer. Calen estudis amb un nombre suficient de pacients que els confirmin.

Fan falta més assaigs clínics, de més llarga durada i amb un nombre suficient de pacients, que avaluïn l'eficàcia del cannabis i cannabinoides a dosis superiors a les estudiades sobre l'augment de la gana i el pes, l'estat d'ànim i altres variables de qualitat de vida, en monoteràpia o afegits a altres tractaments.

Bibliografia

  1. Bruera E. ABC of palliative care. Anorexia, cachexia, and nutrition. BMJ 1997; 315:1219-22.
  2. Padilla GV. Psychological aspects of nutrition and cancer. Surg Clin North Am 1986; 66: 1121-35.
  3. Palenicek JP, Graham NM, He YD, Hoover DA, Kingsley L, Saah AJ. Weight loss prior to clinical AIDS as a predictor of survival. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995; 10: 366-73.
  4. Nemechek PM, Polsky B, Gottlieb MS. Treatment guidelines for HIV associated wasting. Mayo Clin Proc 2000; 75: 386-94.
  5. Carr A, Samaras K, Chisholm DJ, Cooper DA. Patogenesis of HIV-1-proteasa inhibitor associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998; 351: 1881-83. Ref. SIETES
  6. Mantovani G, Macciò A, Massa E, Madeddu C. Managing cancer related anorexia/caquexia. Drugs 2001; 61: 499-514. Ref. SIETES
  7. Reyes-Teran G, Sierra-Madero JG, Martinez del Cerro V, Arroyo-Figueroa H, Pasquetti A, Calva JJ, i col.ls. Effects of thalidomide on HIV associated wasting syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. AIDS 1996; 10: 1501-07.
  8. Lissoni P, Paolorossi F, Tancini G, Barni S, Ardizzoia A, Brivio F i col.ls. Is there a role for melatonin in the treatment of neoplastic cachexia? Eur J Cancer 1996: 32A: 1340-43.
  9. Abel EL. Cannabis : effects on hunger and thirst. Behav Biol 1975; 15: 255-81.
  10. Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gómez R, Escuredo L, Nava F, Fu J, i col.ls. An anorexic lipid mediator regulated by feeding. Nature 2001; 414: 209-12.
  11. Gómez R, Navarro M, Ferrer B, Trigo JM, Bilbao A, Del Arco I, i col.ls. A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J Neurosci 2002; 22: 9612-17.
  12. Cuerda MC, Bretón I, Cambor M, García P. Modulación farmacológica del apetito. Nutr Hosp 1998; 13: 69-75.
  13. Williams CM, Rogers PJ, Kirkham TC. Hyperphagia in pre-fed rats following oral Δ-9-THC. Physiol Behav 1998; 65: 343-46.
  14. Crawley JN, Corwin RL, Robinson JK, Felder CC, Devane WA, Axelrod JA. Anandamide, an endogenous ligand of cannabinoid receptor, induces hypomotility and hypothermia in vivo in rodents. Pharmacol Biochem Behav 1993;46: 967-72.
  15. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Batkai S, Jarai Z, i col.ls. Leptinregulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001; 410: 822-25.
  16. Kirkham TC, Williams CM. Endogenous cannabinoids and appetite. Nutrition Res Rev 2001; 14: 65-86.
  17. Hao S, Avraham Y, Mechoulam R, Berry EM. Low dose anandamide affects food intake, cognitive functions, neurotransmitter and corticosterone levels in dietrestricted mice. Eur J Pharmacol 2000; 392; 147-56.
  18. Gardner EL. Cannabinoid interaccion with brain reward systems-the neurobiological basis of cannabinoid abuse. En: Murphy LL, Bertke A. Marijuana/cannabinoids: Neurobiology and neurophisiology. New York: NY: CRC Press; 1992; 275-35.
  19. Rodriguez de Fonseca F. El sistema cannabinoide como nueva diana terapéutica En: Conferència inaugural de la Societat Catalana de Farmacologia. Acadèmia de Ciències Mèdiques 15 d'octubre de 2002.
  20. Fride E, Ginzburg Y, Breuer A, Bisogno T, Di Marzo V, Mechoulam R. Critical role of the endogenous cannabinoid system in mouse pup suckling and growth. Eur J Pharmacol 2001; 11: 419; 207-14.
  21. Iversen LL. Marihuana. Conocimiento científico actual. 1ª ed. Barcelona. Ariel; 2001: 194-97.
  22. Sydney S. Marijuana use in HIV positive and AIDS patients: Results of an anonymous mail survey. J CANT [en línia] 2001 [data d'accés: 5 de març de 2002]; 1: 1 (4). URL. Disponible a: http://www.cannabis-med.org/scienceinternational/JCANT(3-4).htm
  23. Anònim. Uso de cannabis en el VIH. Butlletí de la IACM [en línea] 2003 Diciembre [accedit el dia 9 de decembre de 2003]; 1 (2). URL disponible a: http://www.cannabis-med.org/spanish/download/IACM_Bull_es2000.txt
  24. Prentiss D, Power R, Balmas G, Tzuang G, Israelski DM. Patterns of marijuana use among patients with HIV/AIDS followed in a public health care setting. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 38-45.
  25. Foltin RW, Fischman MW, Byrne MF. Effects of smoked marijuana on food intake and body weight of humans living in a residential laboratory. Appetite 1988; 11: 114.
  26. Foltin RW, Fischman MW, Brandy JV. Behavioral analysis of marihuana effects on food intake in humans. Pharmacol Biochem Behav 1986; 25: 577-82.
  27. Mattes RD, Engelman K, Shaw LM, Elsohly MA. Cannabinoids and appetite stimulation. Pharmacol Biochem Behav 1994; 49: 187-95.
  28. Jadad AR, Moore AR, Carrol D, Jenkinson C, Reynolds JM, Gavaghan J, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomised clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12. Ref. SIETES
  29. Bruere E. Clinical management of anorexia and caquexia in patients with advanced cancer. Oncology 1992; 49 Suppl 2: 35-42.
  30. Gorter R, Seefried M, Volberding P. Dronabinol effects on weight in patients with HIV infection. AIDS 1992; 6: 127.
  31. Anònim. Put this in your pipe and smoke it: medicinal marijuana study. Treatmentupdate 2001; 12:19.
  32. Plasse TF, Gorter RW, Krasnow SH, Lane M, Shepard KV, Wadleigh RG. Recent clinical experience with dronabinol. Pharmacol Biochem Behav 1991; 40: 695-700.
  33. Nelson K, Walsh D, Deeter P, Sheehan F. A phase II study of delta-9tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer-associated anorexia. J Palliat Care 1994; 10: 14-18.
  34. Jatoi A, Yamashita J, Sloan JA, Novotny PJ, Windschitl HE, Loprinzi CL. Does megestrol acetate down-regulate interleukin-6 in patients with cancer-associated anorexia and weight loss? A North Central Cancer Treatment Group Investigation. Support Care Cancer 2002; 10: 71-75.
  35. Niiranen A, Mattson K. A cross-over comparison of nabilone and prochlorperazine for emesis induced by cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol 1985; 8: 336-40.
  36. Abrahams D, Leiser RJ, Shade SB, Hilton J, Elbeik T. Marijuana does not appear to alter viral loads of HIV patients taking protease inhibitors [en línia] 13 de juliol 2000 [accedit el 24 d'octubre de 2002] URL disponible a:
    http://www.ucsf.edu/pressrel/2000/07/071302.html
  37. Beal JE, Olson R, Lefkowitz L, Laubenstein L, Bellman P, Yangco B, Morales JO, Murphy R, Powderly W, Plasse TF, Mosdell KW, Shepard KV. Long-term efficacy and safety of dronabinol for acquired immunodeficiency syndrome-associated anorexia. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 7-14.
  38. Beal JE, Olson R, Laubenstein L, Morales JP, Bellman P, Yangco B, Lefkowitz L, Plasse TF, Shepard KV. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manag 1995; 10: 89-97.
  39. Struwe M, Kaempfer SH, Geiger CJ, Pavia AT, Plasse TF, Shepard KV, Ries K, Evans TG. Effect of dronabinol on nutritional status in HIV infection. Ann Pharmacother 1993; 27: 827-31.
  40. Timpone JG, Wright DJ, Li N, Egorin MJ, Enama ME, Mayers J, Galetto G, and the DATRI 004 Study Group. The safety and pharmacokinetics of single-agent and combination therapy with megestrol acetate and dronabinol for the treatment of HIV wasting syndrome. AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13: 305-15.
  41. Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, Sloan JA, Dakhil SR, Mailliard JA,i col.ls. Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for cancerassociated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2002; 15: 567-73.
  42. Volicer L, Stelly M, Morris J,
    McLaughlin J, Volicer BJ. Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 1997; 12: 913-9.
  43. Gurwitz K. Do endogenous cannabinoids contribute to HIV-mediated immune failure? Mol Med Today 1998; 196-200.
  44. Gorter RW. Cancer caquexia and cannabinoids. Forsch Komplementärmed 1999; 6(supp 3): 21-22.
  45. Lorenzo P, Leza JC. Utilidad terapéutica del cannabis y derivados. Adicciones 2000; 12 (supl 2): 149-68.
  46. Di Franco MJ, Shepard HW, Hunter DJ. The lack of association of marihuana an other recreational drugs with progression to AIDS in San Francisco Men's Health Study. Ann Epidemiol 1996; 6: 283-89.
  47. Whitfield RM, Bechtel LM, Starich GH. The impact of ethanol and Marinol/marijuana usage on HIV+AIDS patients undergoing azidothymidine, azidothymidine/dideoxycytine, or dideoxyinosine therapy. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21: 122-27.
  48. Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, Shade SB, Hilton JF, Lizak PS, Abrams D. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002; 16: 543-50.
  49. Regelson W, Butler JR, Schultz J, Kirk T, Peek L, Green Ml, Zalís MO. Tetrahydrocannabinol as an effective antidepressant and appetite-stimulating agent in advanced cancer patients. A: Braude MC, Szara S, eds. The pharmacology of marihuana. A monograph of the National Institute of Drug Abuse. New York: Raven, 1976; 763-76.
  50. Strasser F, Lueftner D, Possinger K, Ernst G, Ruhstaller T, Meissner W et al. Oral cannabis extract versus delta-9-tetrahydrocannabinol for patients with cancer related anorexia: a randomized, double blind placebo controlled multicenter study. Program and abstracts of the IACM 2nd Conference on Cannabinoids in Medicine [formato electrónico] 2003;35(20) [consultado 10-10-03]: Disponible en: http://www.acmed.org/spanish/nav/home-conference.htm
  51. Suttmann U, Ockenga J, Selberg O, Hoogestraat L, Deicher H, Muller MJ. Incidence and prognostic value of malnutrition and wasting in human immunodeficiency virus-infected outpatiens. J Aquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995; 8: 239-46.
  52. Chlebowski RT, Grosvenor MB, Bernhard NH, Morales LS, Bulcavage LM. Nutritional status gastrointestinal dysfunction, and survival in patients with AIDS. Am J Gastroenterol 1989; 84: 1288-93.
  53. Smit E, Skolasky RL, Dobs AS, Calhon BC, Visschr BR, Palella FJ i col.ls. Changes in the incidence and predictors of wasting syndrome to human immunodeficiency virus infection, 1987-1999. Am J Epidemiol 2002; 156: 211-18.
  54. Carbonnel F, Maslo C, Beaugerie L, Carrat F, Wirbel E, Aussel C i col.ls. Effect of indinavir on HIV-related wasting. AIDS 1998; 12: 1777-84.
  55. Gagnon B, Bruera E. A review of the drug treatment of cachexia associated with cancer. Drugs 1998; 55: 675-88. Ref. SIETES



Copyright © 1999-2019 Fundació Institut Català de Farmacologia.
Comentaris o dubtes sobre aquest espai web? Envia un e-mail.