Skip to topic | Skip to bottom

Ús terapèutic del cannabis FICF ©

Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Darrera revisió: 30 Mar 2005 - 09:15]

Start of topic | Skip to actions

Ús terapèutic del cannabis: Indicacions en oncologia

Nàusees i vòmits secundaris a la quimioteràpia antineoplàstica

Fisiopatologia

La nàusea és una sensació desagradable en la qual participen els centres nerviosos superiors. S'acompanya d'alteracions de la funció del sistema parasimpàtic, com ara pal·lidesa, taquicàrdia, estasi gàstrica, disminució del peristaltisme, increment de la pressió en el duodè, i reflux del contingut duodenal cap a l'estómac [1]. El vòmit és l'evacuació del contingut gàstric en forma retrògrada des de l'estómac fins a la boca, després de la contracció forçada i sostinguda dels músculs abdominals i l'obertura del càrdies. Tant la nàusea com el vòmit es poden desencadenar per estímuls sobre el tub digestiu, el tronc cerebral o el sistema nerviós central (SNC), però cadascun es produeix per mecanismes diferents i se'ls considera dues entitats independents [2].

El reflex del vòmit està regulat per dos centres bulbars funcionalment diferents: el centre del vòmit, situat a la formació reticular lateral, i la zona gatell quimioreceptora, localitzada a l'àrea posterior del sòl del IV ventricle. El centre del vòmit, que per ell mateix no és sensible als fàrmacs, integra els estímuls procedents del tub digestiu, centres corticals, sistema vestibular laberíntic, nucli del tracte solitari i la zona gatell quimioreceptora, i desencadena el reflex del vòmit. La zona gatell quimioreceptora pot ser activada per diverses substàncies endògenes (serotonina, dopamina, acetilcolina) i fàrmacs (opiacis, cisplatí) que accedeixen fàcilment a l'àrea posterior del sòl del IV ventricle [2].

Les nàusees i els vòmits són efectes indesitjats freqüents del tractament citostàtic. Sense tractament antiemètic, un 75% dels pacients els presenten [3], [4]. Tots dos símptomes disminueixen la qualitat de vida dels pacients que reben quimioteràpia, encara que la nàusea és l'efecte indesitjat que els pacients refereixen com a més estressant [5]. D'altres complicacions associades a les nàusees i els vòmits secundaris al tractament citostàtic són les ruptures esofàgiques i trastorns hidroelectrolítics i de la ingesta calòrica, que poden agreujar la caquèxia i la debilitat que solen presentar aquests pacients [5], [6].

Les nàusees i els vòmits es classifiquen, segons el moment d'aparició, en anticipatoris (abans de l'administració del tractament o durant aquest), aguts (durant les primeres 24 h després de l'administració del tractament) o tardans (a partir de les 24 h posteriors a l'administració del tractament) [7].

Les nàusees i els vòmits anticipatoris són una resposta condicionada (es poden desencadenar per estímuls associats a la quimioteràpia prèvia, com el lloc, l'olor o la presència de la infermera) [8]. Las nàusees i els vòmits aguts es produeixen per l'estimulació de receptors en l'SNC o en el tub digestiu per part d'un citostàtic, el seu metabòlit o un neurotransmissor [7]. El mecanisme exacte pel qual la quimioteràpia pot produir nàusees i vòmits tardans es desconeix.

S'han identificat factors de risc associats a les nàusees i els vòmits per quimioteràpia [9]. El més important és el potencial emetogen de la pauta de quimoteràpia administrada. Altres factors associats són: el sexe femení, la talla baixa i antecedents de cinetosi o emesi gravídica. L'antecedent de consum d'alcohol tindria pel contrari un efecte protector [9], [10]. Alguns autors consideren que l'edat també seria un factor que predisposaria a patir nàusees i vòmits, i els pacients joves serien els més susceptibles de presentar-los [4]. Les nàusees i els vòmits anticipatoris s'han associat a un mal tractament de les nàusees i els vòmits aguts i tardans de pautes prèvies de quimioteràpia [11], [12].

Tractaments de referència

La Societat Americana d'Oncologia (ASCO) recomana tractament amb inhibidors de la serotonina més corticoides per a les nàusees i els vòmits aguts dels pacients que reben quimioteràpia d'alt risc emetogen (incidència de nàusees i vòmits d'un 30-90% sense tractament antiemètic). Per a les nàusees i vòmits aguts en pacients de risc intermedi (incidència de nàusees i vòmits d'un 10-30% sense tractament) recomana corticoides. Per als pacients de baix risc (incidència de menys d'un 10% de nàusees i vòmits sense tractament) no recomana tractament. Per a les nàusees i els vòmits tardans (incidència d'un 45-75% sense tractament), es recomana metoclopramida més corticoides i per a les nàusees i els vòmits anticipatoris (incidència d'un 40-65%), teràpia conductual i benzodiazepines [3], [13].

Abans de la comercialització dels inhibidors de la serotonina, els fàrmacs antidopaminèrgics com les ortopramides (metoclopramida i cleboprida), les fenotiazines (tietilperazina, clorpromazina, perfenazina i triflupromazina) i les butirofenones (haloperidol, droperidol i domperidona) havien estat els antiemètics més utilitzats en aquesta indicació [14]. Els inhibidors de la serotonina (ondansetron, granisetron, tropisetron i dolasetron) han mostrat una eficàcia antiemètica superior a la metoclopramida i la proclorperazina i un perfil d'efectes adversos més favorable. Actualment es consideren el tractament d'elecció. S'han avaluat sobretot en pautes de quimioteràpia altament emetògenes que inclouen cisplatí i en assaigs clínics han donat lloc a un alleujament complet dels vòmits aguts en un 50-70% dels pacients. Aquesta proporció augmenta d'un 70 a un 90% quan s'administren combinats amb corticoides [14].

Durant l'any 2003 s'han aprovat dos antiemètics nous. El palonosetron (Aloxi®, MGI Pharm) és un nou inhibidor de la serotonina que mostrat una eficàcia superior a l'ondansetron en pacients que reben quimioteràpia moderadament emetògena [15]. L'aprepitant (Emend®, Merck) és un antagonista de la substància P que bloqueja els receptors NK1 del centre del vòmit. Ha mostrat una eficàcia antiemètica superior a placebo afegit al tractament de referència (ondansetron i dexamentasona el primer dia i dexamentasona sola els tres dies següents) en el control dels vòmits aguts i tardans en pacients que reben quimioteràpia amb cisplatí. El benefici sobre el control de les nàusees tardanes no està tan clar [16], [13].

Mecanisme d'acció antiemètic i antinauseós del cannabis i els cannabinoides

El mecanisme antiemètic exacte del cannabis i els seus derivats es desconeix. S'han proposat diversos mecanismes, alguns dels quals impliquen una acció sobre els receptors cannabinoides i d'altres no. Els cannabinoides inhibeixen el vòmit en models animals en unir-se als receptors CB1 del nucli del tracte solitari [17]. També s'ha vist que els agonistes cannabinoides inhibeixen l'activació del receptor 5-HT3 en neurones ganglionars de la rates [18]. Això ha suggerit que, a banda del mecanisme mediat pels receptors específics, la inhibició de la transmissió serotoninèrgica contribuiria a l'efecte antiemètic dels cannabinoides. En un estudi experimental en 13 voluntaris sans als quals es va administrar xarop d'ipecacuana, la marihuana inhalada amb 8,4 i 16,9 mg de THC va donar lloc a un efecte antinauseós important i un efecte antiemètic moderat, ambdós superiors al de placebo però no al de 8 mg d'ondansetron [19]. No obstant això, el tractament combinat de THC i ondansetron a dosis infraterapèutiques va suprimir completament els vòmits i les nàusees en un model experimental en musaranyes [20]. El CBD també ha mostrat efecte antiemètic a dosis baixes i emètic a dosis altes en el mateix model animal [20].

Tant el CBD, que té molt poca afinitat pels receptors cannabinoides, com el THC i el HU-210 han mostrat efecte antinauseós en models experimentals de nàusea en rates [21], [22], [23]. Aquests estudis suggereixen que l'efecte antinauseós i antiemètic del cannabis estaria produït per mecanismes i cannabinoides de la planta diferents i podria explicar perquè alguns pacients refereixen que el cannabis redueix millor les nàusees que el THC sol per via oral o els seus derivats sintètics, tot i que no hi ha estudis rigorosos que ho confirmin.

Cannabis i cannabinoides en el tractament antiemètic

Casos i sèries de pacients

Durant els anys vuitanta alguns departaments estatals de salut dels Estats Units van promoure diversos estudis oberts amb marihuana fumada cedida pel National Institute of Drug Abuse (NIDA). Aquests estudis es van realitzar a Califòrnia, Geòrgia, Michigan, Nou Mèxic, Nova York i Tennessee. Recentment s'han publicat els resums d'aquests estudis en una revista sobre l'ús terapèutic del cannabis que encara no està indexada al Pub Med (Journal of Cannabis Therapeutics, JCANT). Un 70 a 90% dels pacients van refererir millora tant de les nàusees com dels vòmits secundaris a diversos tractaments citostàtics (no especificats en el resum) amb marihuana fumada i amb THC per via oral. Tanmateix, la majoria van preferir la marihuana fumada al THC per via oral [24]. Aquest fet es podria explicar per les diferències farmacocinètiques de les vies d'administració. Per via inhalada l'absorció és ràpida, els efectes comencen en pocs minuts i és més fàcil autodosificar-se. Per via oral la biodisponibilitat del THC és baixa i variable entre els pacients.

En una altra sèrie de 74 pacients amb nàusees i vòmits que no havien respost altres antiemètics es va examinar l'efecte de la marihuana fumada. Un 78% (44) van trobar que la marihuana era moderadament o molt efectiva per a les nàusees i els vòmits, i un 22% (12) no van apreciar millora. Dels 74 pacients, 18 van abandonar el tractament perquè van trobar la marihuana massa forta i van preferir el THC per via oral. Els efectes indesitjats més freqüents van ser sedació (88%) i mareig (39%). Un 78% dels pacients que van respondre a la marihuana fumada tenien menys de 40 anys i un 57% tenien experiència prèvia amb el seu ús [25].

Assaigs clínics en els quals s'avalua l'eficàcia antiemètica dels cannabinoides

Per tal d'avaluar l'eficàcia antiemètica i antinauseosa del cannabis i els cannabinoides, hem realitzat una recerca a les bases de dades PubMed i a la Cochrane Library emprant diverses combinacions dels següents termes MeSH i text lliure: cannabis, cannabinoids, marihuana smoking, nabilone, levonantradol, vomiting, neoplasms, chemotherapy, clinical trial, random clinical trial i humans, des de l'inici de cada base de dades fins a l'abril del 2004. Hem seleccionat els assaigs clínics, amb assignació aleatòria, comparatius amb placebo i/o tractament actiu, que avaluessin l'eficàcia antiemètica i/o antinauseosa del cannabis i/o els seus derivats com a variable principal, en pacients oncològics sotmesos a quimioteràpia antineoplàstica.

Al juliol de 2001 es va publicar una metaanàlisi d'assaigs clínics realitzats fins a l'agost de 2000 sobre l'eficàcia del cannabis i derivats en el tractament de les nàusees i els vòmits secundaris a la quimioteràpia antineoplàstica [26]. Atès que els estudis identificats, seleccionats i avaluats en la metaanàlisi coincideixen amb els identificats i seleccionats en la nostra recerca i que no hem trobat nous assaigs clínics publicats des d'agost de 2000 fins a abril de 2004, tot seguit resumim els resultats de la metaanàlisi (vegeu la taula 5).

Metaanàlisi

Extracció de les dades

Es va recollir informació sobre variables de qualitat dels estudis, característiques dels pacients, tractaments de base, els cannabinoides avaluats i les seves dosis, tractaments de control, variables d'eficàcia, toxicitat i preferència pels pacients. Per avaluar la qualitat dels assaigs clínics es va utilitzar l'escala de 5 ítems de Jadad [27]. Es van avaluar l'assignació aleatòria (1 punt), el doble cec (1 punt) i la informació sobre les retirades (1 punt). A més, si l'assignació aleatòria i el doble cec s'havien realitzat correctament, s'afegia 1 punt per a cadascuna d'aquestes variables.

Les definicions d'eficàcia van variar d'un estudi a un altre. Els autors de la metaanàlisi van considerar com a variable principal l'alleujament complet de les nàusees i/o dels vòmits durant les primeres 24 h posteriors a l'administració de la quimioteràpia. Les variables secundàries van ser la toxicitat i la preferència dels pacients al final del tractament.

Resultats

Estudis inclosos i exclosos

Es van identificar 198 publicacions, de les quals 51 van ser assaigs clínics. Se'n van excloure 21: 7 perquè no s'hi va mesurar l'eficàcia antiemètica o antinauseosa com a objectiu principal; [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34] 4 perquè les indicacions eren diferents de l'estudiada (radioteràpia, [35], [36] cirurgia [37] i sida [38]); 5 (4 publicacions) per manca d'informació rellevant per a l'anàlisi o per problemes en el disseny, [39], [40], [41], %CITE{42},% i 5 publicacions senceres o parts d'elles [42] perquè presentaven informació duplicada que ja apareixia en altres estudis. [43], [44], [45], [46]

Característiques dels estudis

L'anàlisi va incloure 30 assaigs clínics amb un total de 1366 pacients avaluables. La mitjana del nombre de pacients inclosos avaluables en els estudis va ser de 46 (8 a 139). La majoria dels estudis (83%) van ser encreuats i a doble cec. La mitjana de qualitat dels estudis inclosos, segons l'escala de Jadad, va ser de 4; disset estudis van puntuar 4 punts, vuit 3 punts, dos 2 punts, i tres 1 punt.

Taula 5. Característiques dels estudis inclosos en la metaanàlisi [23]

PACIENTS, NEOPLÀSIES QUIMIOTERÀPICS TT ACTIU (n)/TT CONTROL (n)a JADb
Adults, càncer de mama. pulmó cèl·lules petites [47] Doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexat, vincristina, etopòsid Nabilona 2 mg x 2 (27)/proclorperazina 10 mg x 3 (30) 1/2/1
Nens de 3 a 18 anys, neoplàsies diverses [48] Doxorrubicina, ciclofosfamida, fluorouracil, metotrexat, vincristina, etopòsid Nabilona 1-4 mg (30)/proclorperazina 5-20 mg (30) 1/2/1
Adults, sarcoma osteogènic [49] Dosis altes de metotrexat Dronabinol 40 mg/m2 (15)/placebo (15) 1/2/1
Adults, neoplàsies [50] Doxorrubicina i citoxà Dronabinol 10 m/m2 x 4 (8)/placebo (8) 1/2/1
Adults, tumors sòlids [51] Ciclofosfamida, mustina Dronabinol 12 mg/m2 x2 (35)/metoclopramida 4,5 mg/m2 (i.v.) (35)/tietilperazina 6,6 mg/m x3 (35) 1/2/0
Adults, adenocarcinoma d'ovari, tumor de cèl·lules germinals [52] Doxorrubicina, cisplatí, ciclofosfamida, metotrexat, vincristina Nabilona 1 mg x 5 (37)/metoclopramida 1 mg/kg x 5 (i.v.) (39) 1/2/0
Nens de 17 anys, neoplàsies diverses [53] Cisplatí, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 1-3 mg (18)/domperidona 15-45 mg (18) 1/2/1
Adults de 15 a 74 anys, neoplàsies diverses [54] Bleomicina, cisplatí, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 2 mg x 2 (80)/proclorperazina 10 mg x 4 (80) 1/2/1
Adults de 17 a 69 anys, neoplàsies diverses [42] Bleomicina, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 2 mg x 2 (50)/placebo (50) 1/2/1
Adults, mitjana d'edat 61 anys, tumors gastrointestinals [55] Doxorrubicina, fluorouracil, metotrexat, vincristina Dronabinol 15 mg/m2 x 2 (38)/proclorperazina 10 mg x 2 (41)/placebo (37) 1/2/1
Dones, neoplàsies ginecològiques [56] Doxorrubicina, cisplatí, ciclofosfamida Nabilona 1 mg x 3 (18)/clopromazina 12,5 mg x 1-2 (i.v.) (18) 1/2/1
Adults de 39 a 73 anys, neoplàsies diverses [57] Dosis altes de cisplatí Dronabinol 10 mg/m2 x 5 (15) /metoclopramida 10 mg/kg x 5 (i.v.) (15) 1/2/1
Adults de 15 a 74 anys, neoplàsies diverses [58] Bleomicina, cisplatí, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 2 mg x 3-4 (113)/proclorperazina 10 mg x 2 (113) 1/2/1
Adults de 17 a 80 anys, neoplàsies diverses [59] Cisplatí, ciclofosfamida, fluorouracil, vincristina Levonantradol 0,5 mg x 3 (i.m.) (27)/levonantradol 0,75 mg x 3 (i.m.) (27)/levonantradol 1 mg x 3 (i.m.) (27)/clorpromazina 25 mg x 3 (i.m.) (27) 1/0/0
Adults de 18 a 70 anys, neoplàsies diverses [60] Doxorrubicina, cisplatí, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 2 mg x 2 (18)/proclorperazina 10 mg x 2 (18) 1/0/1
Adults de 20 a 58 anys, neoplàsies diverses [61] Doxorrubicina, cisplatí Nabilona 2 mg x 2 (24)/placebo (24) 1/1/1
Adults, limfoma Hodgkin o no Hodgkin [62] Vincristina, clormetina Dronabinol 10 mg/m2 x2 (11)/placebo (11) 1/2/0
Adults de 20 a 68 anys, neoplàsies diverses [63] Cisplatí Dronabinol 10 mg/m2 x4 (17)/proclorperazina 10 mg x 4 (20)/dronabinol 10 mg/m2 x 4 + proclorperazina 10 mg x 4 (17) 1/1/1
Adults, mitjana d'edat de 57 anys, neoplàsies diverses [64] Doxorrubicina, cisplatí, ciclofosfamida, vincristina, fluorouracil, metotrexat Nabilona 2 mg x 2 (36)/placebo (36) 1/1/0
Adults de 18 a 69 anys, neoplàsies diverses [65] Doxorrubicina, cisplatí, ciclofosfamida, vincristina, fluorouracil Dronabinol 15 mg/m2 x 6 (36)/proclorperazina 10 mg x 6 (36) 1/0/0
Adults, mitjana d'edat de 41-45 anys, neoplàsies diverses [66] Doxorrubicina, cisplatí Dronabinol 10 mg/m2 x 4 (37)/haloperidol 2 mg x 5 (36) 1/2/0
Adults de 19 a 45 anys, càncer de testicle [67] Doxorrubicina, cisplatí Nabilona 2 mg x 2 (20)/alizaprida 150 mg x 3 (20) 1/0/0
Adults de 48 a 78 anys, càncer de pulmó [68] Doxorroubicina, cisplatí, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 1 mg x 2 (24)/proclorperazina 7,5 mg x (24) 1/2/1
Adults de 22 a 71 anys, neoplàsies diverses [69] Doxorrubicina, fluorouracil, ciclofosfamida Dronabinol 7 mg/m2 x 4 (55)/proclorperazina 7 mg/m2 x 4 (55)/placebo (55) 1/2/1
Adults de 21 a 66 anys, neoplàsies diverses [70] Doxorrubicina, cisplatí Nabilona 1 mg x 3 (19) /domperidona 20 mg x 3 (19) 1/1/1
Adults de 18 a 76 anys, neoplàsies diverses [71] Sense informació Dronabinol 15 o 10 mg/m2 x 3 (20)/placebo (20) 1/2/1
Adults i nens, de 9 a 70 anys, neoplàsies diverses [72] Cisplatí, ciclofosfamida, metotrexat Dronabinol 15 o 10 mg/m2 x 3 (73)/proclorperazina 10 mg x 3 (73) 1/2/1
Adults de 19 a 65 anys, neoplàsies diverses [73] Cisplatí Nabilona 2 mg x 2 (37)/proclorperazina 10 mg x 2 (37) 1/1/1
Adults de 18 a 82 anys, neoplàsies diverses [74] Diversos Dronabinol 7,5 a 12,5 mg x 2 (172) /proclorperazina 10 mg x 3 (181) 2/1/1
Adults de 18 a 81 anys, neoplàsies diverses [75] Doxorrubicina, cisplatí Nabilona 2 mg x 2 (83)/placebo (88) 1/2/1

a Nombre de pacients; nabilona i dronabinol: sempre per via oral; TT: tractament; (i.v.): intravenós; (i.m.): intramuscular

b JAD: Puntació a l'escala de Jadad (randomització doble cec/retirades) (vegeu el text)

Característiques dels pacients

L'edat dels pacients inclosos en els estudis va ser de 3,5 a 81 anys. Dos estudis es van fer en població pediàtrica [48], [53]. Els cicles de quimioteràpia avaluats va ser de 2 (entre un i sis cicles). Els pacients inclosos presentaven neoplàsies diverses i rebien diferents tipus de tractaments citostàtics amb potencials emetògens variables, la majoria moderadament o altament emetògens (vegeu la taula 5). No totes les publicacions donaven informació sobre l'ús previ de cannabis; només en cinc s'hi va especificar el nombre de pacients amb aquest antecedent. [49], [50], [72], [73], [74]

Cannabinoides avaluats

Els cannabinoides avaluats van ser nabilona per via oral en 16 assaigs clínics, dronabinol per via oral en 13 i levonantradol per via intramuscular en un. Les dosis van ser variables. La dosi de nabilona més freqüentment avaluada va ser 4 mg al dia per via oral (1 a 8 mg). Les dosis de dronabinol van ser variables, entre 15 i 90 mg/m2 al dia repartits entre dues i sis preses. [62], [63] Els autors de la metaanàlisi no van trobar estudis que avaluessin l'eficàcia de la marihuana fumada en les nàusees i els vòmits induïts per la quimioteràpia, tot i que en un estudi es va utilitzar com a tractament de rescat. [49]

Tractaments de control

Els tractaments de control més freqüents van ser proclorperazina (12 assaigs) i placebo (10). Altres menys freqüents van ser metoclopramida (4 assaigs), clorpromazina (2), domperidona (2), tietilperazina (1), haloperidol (1) i alizaprida (1).

Alleujament complet de les nàusees o els vòmits (variable principal)

Els cannabinoides avaluats van mostrar una eficàcia antiemètica i antinauseosa superior a la de placebo i a la d'altres antiemètics de primera generació, com la proclorperazina o la metoclopramida (RR=1,38; interval de confiança (IC) del 95% d'1,18-1,62). El nombre de pacients que cal tractar (NNT) per obtenir un alleujament complet de les nàusees va ser de 6 i l'NNT per a l'alleujament complet dels vòmits va ser de 8. En el subgrup de pacients tractats amb quimioteràpia moderadament emetògena, l'NNT per a un alleujament complet de les nàusees va ser de 3 i l'NNT per a l'alleujament complet dels vòmits va ser de 6. En els subgrups tractats amb quimioteràpia altament o poc emetògena els cannabinoides no van mostrar eficàcia.

Efectes indesitjats i preferència dels pacients (variables secundàries)

En els assaigs clínics encreuats els pacients van manifestar preferència pels cannabinoides en cicles posteriors de quimioteràpia. Determinats efectes col·laterals, classificats pels autors com a potencialment beneficiosos, van ser més freqüents en el grup tractat amb cannabinoides: sensació d'estar sota els efectes més o menys euforitzants del producte (NNT = 3), sedació (NNT = 5) i eufòria (NNT = 7). Altres efectes indesitjats més molestos per els pacients que van ser més freqüents en el grup tractat amb cannabinoides van ser: vertigen (NNT = 3), disfòria o depressió (NNT = 8), al·lucinacions (NNT = 17), paranoia (NNT = 20) i hipotensió (NNT = 7). En 19 assaigs clínics les retirades van ser més freqüents en el grup tractat amb cannabinoides (11%) que en el de control (2%).

Altres estudis amb cannabis

La realització d'assaigs clínics amb cannabis inhalat és difícil per raons logístiques (pel que fa al subministrament de marihuana), metodològiques (és difícil fer l'emmascarament) i legals (l'ús de cannabis està penalitzat a la majoria de països europeus i estats dels Estats Units). Només hem identificat dos assaigs clínics, un dels quals publicat com a resum, en els quals s'han utilitzat cigarretes de placebo de marihuana elaborades a partir d'herba de cannabis de la qual s'extreu prèviament el THC. [49], [76]

En un d'aquests assaigs (encreuat, a doble cec i controlat amb placebo) en 20 pacients, la marihuana fumada cada 4 h durant 24 h va mostrar una eficàcia antiemètica, mesurada segons la preferència dels pacients, superior a la de placebo i similar a la de THC administrat per via oral. Un 35% (7) dels pacients van preferir THC per cicles posteriors de quimioteràpia, un 20% (4) van preferir marihuana fumada i un 45% (9) es mostrà indiferent (en 5 el tractament va ser ineficaç i 4 no van mostrar preferències entre THC i marihuana). Els efectes indesitjats van ser lleus, tot i que 7 pacients van presentar alteracions de la percepció. [76]

A l'altre assaig clínic, encreuat, a doble cec i comparat amb placebo, en 15 pacients que no havien respost al dronabinol per via oral, cigarretes de marihuana amb un contingut de 17,4 mg de THC inhalades cada 3 o 4 h durant els tres dies posteriors a la quimioteràpia van mostrar una eficàcia antiemètica (mesurada com a reducció de la freqüència i la intensitat de les nàusees i els vòmits i del volum del vòmit) superior a la de les cigarretes de placebo. La incidència de nàusees i vòmits en el grup que va rebre placebo va ser de 72% i en el grup que va rebre tractament actiu es va correlacionar amb les concentracions plasmàtiques de THC. Un 44% i un 6% dels pacients, respectivament, van presentar nàusees i vòmits quan les concentracions plasmàtics de THC van ser de <5 ng/ml o >10 ng/ml, respectivament. Les concentracions plasmàtiques assolides per via oral van ser més variables que les assolides per via inhalada. No obstant això, la majoria de pacients eren joves (edat mitjana de 24 anys) i amb experiència prèvia d'ús de cannabis. [49]

Aquests estudis presenten algunes limitacions. El nombre de pacients va ser reduït, el doble cec era poc fiable, i la variable principal analitzada va diferir de l'un a l'altre. Tot plegat dificulta treure'n conclusions. Tanmateix, els resultats suggereixen que la marihuana fumada produiria una millora subjectiva superior a la de placebo i similar a la de THC per via oral.

Lloc en terapèutica

El tractament de referència de les nàusees i els vòmits secundaris a la quimioteràpia antineoplàstica no és del tot satisfactori. [77], [78]

En assaigs clínics, entre un 10% i un 30% dels pacients tractats amb inhibidors de la serotonina continuen presentant vòmits malgrat el tractament i en un 50% les nàusees persisteixen. [79] La seva eficàcia disminueix al llarg dels diferents cicles de quimioteràpia i no han mostrat avantatges respecte a altres antiemètics en el tractament de les nàusees i els vòmits tardans.[78] A més, no han estat avaluats en les nàusees i els vòmits anticipatoris. [14], [80], [81], [82]

L'escassa informació sobre la seva efectivitat suggereix que la insatisfacció seria superior en la pràctica clínica habitual, sobretot en dones joves amb càncer de mama que reben quimioteràpia moderadament emetògena. En aquestes pacients les combinacions d'antiemètics no han estat ben estudiades. Tanmateix, s'acostumen a recomanar els inhibidors de la serotonina associats a corticoides. [3]

En un estudi observacional en 692 dones (edat mitjana de 51 anys) amb càncer de mama tractades amb quimioteràpia moderadament emetògena (ciclofosfamida, doxorrubicina i 5-fluorouracil), l'efectivitat dels inhibidors de la serotonina no va ser superior a la d'altres antiemètics (proclorperazina i tietilperazina) per alleujar les nàusees i els vòmits. De fet, es va enregistrar un augment de la durada de les nàusees en el grup tractat amb inhibidors de la serotonina. [83]

En un estudi observacional en 1.413 pacients, es va comparar l'efectivitat del tractament antiemètic abans i després de la comercialització dels inhibidors de la serotonina. Tot i que la introducció d'aquests fàrmacs es va seguir d'una reducció significativa de la freqüència dels vòmits, també es va observar un augment significatiu de la durada de les nàusees entre els pacients tractats. [84]

Altres estudis d'efectivitat suggereixen xifres d'incidència de nàusees tardanes d'un 76% en pacients que reben profilaxi amb ondansetron i dexametasona. [78]

De tot això es desprèn que calen noves alternatives terapèutiques per alleujar sobretot les nàusees d'una proporció considerable de pacients oncològics que no responen als tractaments actualment considerats de referència.

En pacients tractats amb pautes de quimioteràpics moderadament emetògens, els cannabinoides (nabilona i dronabinol) tenen una eficàcia antiemètica superior a la de placebo i a la d'altres antiemètics com metoclopramida i proclorperazina, amb una tendència a alleujar sobretot les nàusees. [26] Per a cicles posteriors de quimioteràpia la majoria dels pacients prefereixen cannabinoides, tot i que presenten més efectes indesitjats. No obstant això, alguns efectes col·laterals (sedació, eufòria i sensació d'estar sota els efectes més o menys euforitzants dels cannabinoides) en el context del malalt oncològic poden ser considerats com a beneficiosos.

D'altra banda, els usuaris de cannabis amb finalitat terapèutica asseguren que la marihuana fumada redueix els vòmits i sobretot les nàusees millor que el THC sol (dronabinol) per via oral, però no hi ha estudis controlats que ho confirmin. Actualment no es disposa d'informació rigorosa per avaluar la possible eficàcia i el lloc en terapèutica del cannabis per via inhalada o per altres vies. Tanmateix, els resultats d'alguns assaigs clínics, juntament amb les observacions en sèries de pacients i nombrosos casos anecdòtics, [85] suggereixen que la marihuana fumada produiria una milloria subjectiva superior a la de placebo i similar a la de THC per via oral.

El cannabis i els cannabinoides podrien constituir una alternativa terapèutica, com a tractament adjuvant, en el 10 a 30% dels pacients que continuen presentant vòmits aguts malgrat el tractament amb antagonistes de la serotonina i corticoides, i en el 50% que continuen amb nàusees. També poden ser útils en grups determinats de pacients oncològics que reben quimioteràpia moderadament emetògena i presenten factors de risc, com per exemple les dones amb càncer de mama, en les quals l'efectivitat dels inhibidors de la serotonina no ha estat superior a la d'altres antiemètics. Els efectes col·laterals en podrien limitar l'ús, però no són greus, i en malalts oncològics cal valorar la relació benefici-risc d'una manera individualitzada i relativitzar alguns dels efectes adversos.

La informació disponible sobre l'eficàcia del cannabis fumat és més escassa. Aquesta via s'hauria de reservar com a última alternativa terapèutica per als pacients en els quals l'efecte terapèutic superés els efectes perjudicials del fum. L'administració d'extrets estandarditzats per vies diferents a la inhalada, com la sublingual o en supositoris, seria una alternativa terapèutica en els pacients amb nàusees i vòmits que no toleren la via oral, i evitaria els efectes perjudicials del fum.

Conclusions

Les nàusees i els vòmits són efectes indesitjats freqüents del tractament citostàtic. Actualment es considera que els inhibidors de la serotonina associats a corticoides són el tractament d'elecció per als pacients amb nàusees i vòmits aguts secundaris a quimioteràpics d'alt risc emetogen que contenen cisplatí. L'eficàcia del tractament antiemètic de les nàusees i els vòmits anticipatoris i tardans, així com el dels pacients amb factors de risc que reben quimioteràpia moderadament emetògena, no ha estat tan ben estudiada. Les proves clíniques sobre les quals es basen les recomanacions d'aquests grups són escasses i presenten limitacions metodològiques.

En el tractament de les nàusees i els vòmits aguts secundaris a pautes de quimioteràpia moderadament emetògenes, els cannabinoides (nabilona i dronabinol) han mostrat una eficàcia antiemètica superior a la de placebo i la d'altres antiemètics com la metoclopramida i la proclorperazina, amb una tendència a alleujar sobretot les nàusees. No obstant això, els assaigs clínics presenten limitacions metodològiques, sobretot pel que fa a l'heterogeneïtat de les neoplàsies estudiades i els quimioteràpics utilitzats, els cannabinoides i dosis utilitzades i els efectes indesitjats específics dels cannabinoides que poden haver afectat l'emmascarament.

La nabilona i el dronabinol són fàrmacs autoritzats a diversos països per a la prevenció de les nàusees i els vòmits secundaris a quimioteràpia que no han respost als tractaments antiemètics de referència. La nabilona està disponible a Espanya com a medicació estrangera a través dels serveis hospitalaris de fàrmacia.

D'altra banda, el sistema endocannabinoide s'ha relacionat amb la fisiopatologia de les nàusees i el vòmits. Estudis en animals suggereixen que el cannabidiol té efecte antinauseos per ell mateix. Els efectes antinauseós i antiemètic del cannabis estarien produïts per cannabinoides de la planta i per mecanismes diferents, i això podria explicar perquè alguns pacients refereixen que el cannabis redueix millor les nàusees que el THC o els seus derivats sintètics per via oral, tot i que no hi ha estudis rigorosos que ho confirmin.

L'eficàcia dels cannabinoides no ha estat comparada amb la dels inhibidors de la serotonina. De fet, aquests estudis serien difícils de justificar èticament en el tractament de les nàusees i els vòmits aguts, en els quals els inhibidors de la serotonina han mostrat una bona eficàcia. No obstant això, els diferents mecanismes d'acció antiemètica i antinauseosa d'ambdós tractaments justificaria la realització d'assaigs clínics que avaluessin l'eficàcia d'aquests dos tractaments administrats conjuntament.

No hi ha assaigs clínics, metodològicament correctes, que avaluïn l'eficàcia antiemètica del cannabis en el tractament de les nàusees i els vòmits secundaris a la quimioteràpia, ni tampoc hi ha actualment estudis en curs. D'altra banda, la realització d'aquests estudis és difícil per raons logístiques, metodològiques i legals. Tanmateix, les llargues sèries de casos publicades i els resultats d'alguns assaigs clínics suggereixen que el cannabis per via inhalada té efecte antinauseós i antiemètic superior al de placebo, sobretot en pacients joves i amb experiència d'ús de cannabis, probablement perquè el toleren millor.

Vies d'administració diferents de la inhalatòria fumant evitarien els efectes perjudicials del fum i al mateix temps millorarien la baixa biodisponibilitat de l'administració per via oral. Calen assaigs clínics en fase I i II de recerca de dosis amb extrets de cannabis administrats per via rectal, sublingual, transdèrmica i en aerosol.

També calen assaigs clínics en fase III amb un nombre suficient de pacients que avaluïn l'eficàcia antiemètica i antinauseosa del cannabis i els cannabinoides (nabilona i dronabinol) afegits al tractament de referència en els pacients amb nàusees i vòmits resistents als tractaments estàndard. Aquests estudis haurien d'avaluar per separat les nàusees i els vòmits anticipatoris, aguts i tardans, i també haurien d'incloure variables de qualitat de vida.

Actualment no hi ha estudis en curs que avaluïn l'eficàcia antiemètica d'extrets de cannabis. Mentre no disposem de més informació, la marihuana per via oral o fumada (en els pacients que no en toleren la ingesta) podria constituir una alternativa en pacients seleccionats. Tanmateix, cal tenir en compte les limitacions ètiques del metge a l'hora de recomanar l'administració d'un producte fumat, així com la manca d'informació disponible sobre la dosi mínima eficaç desitjable.

Fins que no es disposi de més proves clíniques, les recomanacions s'haurien d'individualitzar per a cada pacient. L'autodosificació començant amb dosis mínimes del producte i ajustant-les en funció dels efectes indesitjats seria una pauta d'administració possible en aquests pacients.

Bibliografia

  1. Allan SG. Mechanisms and management of chemotherapy induced nausea and vomiting. Blood Rev 1987;1: 50-57.
  2. Morrow GR. The assesment of nausea and vomiting: post problems, current issues and suggestions for future research. Cancer 1984; 53: 2267-78.
  3. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, Kirkbride P, Hesketh PJ, Chinnery LW, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999;17:2971-94.
  4. Lindley CM, Hirsh JD. Oncology nurses attitudes, percepcions, and knowledge of quality of life assessment in patients with cancer. Oncol Nurs Forum 1994; 21: 103-08.
  5. Lecomte S, Leménager M, Duquenne L, Crepin G, Bonneterre J. Quality of life in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1995;14: 308.
  6. Osoba D, Zee B, Warr D, Latreille J, Kaizer L, Pater J. Effect of postchemotherapy nausea and vomiting on health related quality of life. Support Care Cancer 1997; 5: 307-13.
  7. Morrow GR. Chemotherapy-related nausea and vomiting: etiology and management. Cancer 1989; 39: 89-04.
  8. Alba E, Bastus R, de Andrés L, Sola C, Paredes A, López JJ. Anticipatory nausea and vomiting. Prevalence and predictors in chemotherapy patients. Oncology 1989; 46: 26-30.
  9. Arlandis JL, Torres Jimenez NV. Anthropometric and pharmacotherapeutic variables on acute emesis induced by cisplatin-containing chemotherapy. Ann Pharmacother 2000; 34: 573-79.
  10. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, Beck T, Hainsworth JD, Harker G et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 103-09.
  11. Morrow GR, Morrell C. Behavioral treatment for the anticipatory nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy. N Engl J Med 1982; 307: 1476-80.
  12. Morrow GR. Clinical characteristics associated with the development of anticipatory nausea and vomiting in cancer patients undergoing chemotherapy treatment. J Clin Oncol 1984; 10: 1170-75.
  13. Kwong HNG. Chemotherapy-induced delayed emesis: what is the role of 5-HT3 antagonists. J Pharm Technol 2003; 19: 287-97.
  14. Morrow GR, Hickok JT, Rosenthal SN. Progress in reducing nausea and emesis. Cancer 1995; 76: 343-57.
  15. Aapro E, Setak M, Lichinister D et al. Palonosetron ( PALO) is more effective than ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and voliting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. Results of a Phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 726.
  16. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational randomized double-blind placebo-controlled trial in patients recibing hig-dose cisplatin. The aprepitant protocol 052 Study Group. J clin Oncol 2003; 21: 4112-19.
  17. Van Sickle MD, Oland LD, Ho W, Hillard CJ, Mackie K, Davison JS, Sharkey KA. Cannabinoids inhibit emesis through CB1 receptors in the brainstem of the ferret. Gastroenterology 2001; 121: 767-74.
  18. Fan P. Cannabinoid agonists inhibit the activation of 5-HT3 receptors in rat nodose ganglion neurons. J Neurophysiol 1995; 73: 907-10.
  19. Soderpalm AH, Schuster A, de Wit H. Antiemetic efficacy of smoked marijuana: subjective and behavioral effects on nausea induced by syrup of ipecac. Pharmacol Biochem Behav 2001; 69: 343-50.
  20. Kwiatkowska M, Parker LA, Burton P, Mechoulam R.A comparative analysis of the potential of cannabinoids and ondansetron to suppress cisplatin-induced emesis in the Suncus murinus (house musk shrew). Psychopharmacolgy 2004.
  21. Parker AL, Mechoulam R, Schlievert C. Cannabidiol, a non-psychoactive component of cannabis, and its synthetic dimethylheptyl homolog suppress nausea in an experimental model with rats. Neuroreport 2002; 13: 567-70.
  22. Parker LA, Mechoulam R, Schlievert C, Abbott L, Fudge ML, Burton P. Effects of cannabinoids on lithium-induced conditioned rejection reactions in a rat model of nausea. Psychopharmacology 2003; 166:156-62.
  23. Parker LA, Kwiatkowska M, Burton P, Mechoulam R.Effect of cannabinoids on lithium-induced vomiting in the Suncus murinus (house musk shrew). Psychopharmacology 2004;171:156-61.
  24. Musty RE, Rossi R. Effects of smoked cannabis and oral Δ9-tetrahydrocannabinol on nausea and emesis after cancer chemotherapy: A review of state clinical trials. J CANT [en línea] 2001 [data d'accés el dia 5 de març de 2002]; 1: 29 (109). URL. Disponible a: http://www.cannabis-med.org/science-international/JCANT.btm
  25. Vicinguerra V, Moore T, Brennan E. Inhalation marijuana as an antiemetic for cancer chemotherapy. NY State Med 1988; 88: 525-27.
  26. Tramer MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001; 323:16-21. Ref. SIETES
  27. Jadad AR, Moore AR, Carrol D, Jenkinson C, Reynolds JM, Gavaghan J, et al. Assessing the quality of reports of randomised clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12.
  28. Higi M, Niederle N, Bremer K, Schmitt G, Schmidt CG, Seeber S. Levonantradol bei der Behandlung von zytostatika-bedingter Übelkeit und Erbrechen. Dtsch Med Wschr 1982; 107: 1232-34.
  29. Niiranen A, Mattson K. Antiemetic efficacy of nabilone and dexamethasone: a randomized study of patients with lung cancer receiving chemotherapy. Am J Clin Oncol 1987; 10: 325-29.
  30. Citron ML, Herman TS, Vreeland F, Kransow SH, Fossieck Jr BE, Harwood S, et al. Antiemetic efficacy of levonantradol compared to delta-9-tetrahydrocannabinol for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Treat Rep 1985; 69: 109-12.
  31. Roffman RA. The controlled substances therapeutic research act in the state of Washington. J Clin Pharmacol 1981; 8-9(Suppl): 133S-40S.
  32. Cunningham D, Forrest GJ, Soukop M, Gilchrist NL, Calder IT. Nabilone and prochlorperazine: a useful combination for emesis induced by cytotoxic drugs. BMJ 1985; 291: 864-65.
  33. Cunningham D, Bradley CJ, Forrest GJ, Hutcheon AW, Adams L, Sneddon M, et al. A randomized trial of oral nabilone and prochlorperazine compared to intravenous metoclopramide and dexamethasone in the treatment of nausea and vomiting induced by chemotherapy regimens containing cisplatin or cisplatin analogues. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24: 685-89.
  34. Gilbert CJ, Ohly KV, Rosner G, Peters WP. Randomized, double-blind comparison of a prochlorperazine-based versus a metoclopramide-based antiemetic regimen in patients undergoing autologous bone marrow transplantation. Cancer 1995; 76: 2330-37.
  35. Priestman SG, Priestman TJ, Canney PA. A double-blind randomised cross-over comparison of nabilone and metoclopramide in the control of radiation-induced nausea. Clin Radiol 1987; 38: 543-44.
  36. Lucraft HH, Palmer MK. Randomised clinical trial of levonantradol and chlorpromazine in the prevention of radiotherapy induced vomiting. Clin Radiol 1982; 33: 621-22.
  37. Lewis IH, Campbell DN, Barrowcliffe MP. Effect of nabilone on nausea and vomiting after total abdominal hysterectomy. Br J Anaesth 1994; 73: 244-46.
  38. Beal JE, Olson R, Laubenstein L, Morales JO, Bellman P, Yangco B, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manag 1995; 10: 89-97.
  39. Ekert K, Waters KD, Jurk IH, Mobilia J, Loughnan P. Amelioration of cancer chemotherapy induced nausea and vomiting by delta-9-tetrahydrocannabinol. Med J Aus 1979; 2: 657-59.
  40. Garb S, Beers AL, Bograd M, McMahon RT, Magalik A, Ashmann A, et al. Two-pronged study of tetrahydrocannabinol (THC) prevention of vomiting from cancer chemotherapy. IRCS Med Sci 1980; 8: 203-04.
  41. Stambaugh Jr JE, McAdams J, Vreeland F. Dose ranging evaluation of the antiemetic efficacy and toxicity of intramuscular levonantradol in cancer subjects with chemotherapy-induced emesis. J Clin Pharmacol 1984; 24: 480-85.
  42. Colls BM. Cannabis and cancer chemotherapy. Lancet 1980; I: 1187-88.
  43. Einhorn LH. Nabilone: an effective antiemetic agent in patients receiving cancer chemotherapy. Cancer Treat Rev 1982; 9(Suppl B): 55-61.
  44. Lane M, Smith FE, Sullivan RA, Plasse TF. Dronabinol and prochlorperazine alone and in combination as antiemetic agents for cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol 1990; 13: 480-4.
  45. Orr LE, McKernan JF. Antiemetic effect of delta 9-tetrahydrocannabinol in chemotherapy-associated nausea and emesis as compared to placebo and compazine. J Clin Pharmacol 1981; 21: 76S-80S.
  46. Ungerleider JT, Sarna G, Fairbanks LA, Goodnight J, Andrysiak T, Jamison K. THC or compazine for the cancer chemotherapy patient. The UCLA study. Part II: patient drug preference. Am J Clin Oncol 1985; 8: 142-47.
  47. Ahmedzai S, Carlyle DL, Calder IT, Moran F. Anti-emetic efficacy and toxicity of nabilone, a synthetic cannabinoid, in lung cancer chemotherapy. Br J Cancer 1983; 48: 657-63.
  48. Chan HS, Correia JA, MacLeod SM. Nabilone versus prochlorperazine for control of cancer chemotherapy-induced emesis in children: a double-blind, crossover trial. Pediatrics 1987; 79: 946-52.
  49. Chang AE, Shiling DJ, Stillman C, Goldberg NH, Seipp CA, Barofsky I, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol as antiemetic in cancer patients receiving high dose methotrexate. Ann Intern Med 1979; 91: 819-24.
  50. Chang AE, Shiling DJ, Stillman RC, Goldberg NH, Seipp CA, Barofsky I, et al. A prospective evaluation of delta-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic in patients receiving adriamycin and cytoxan chemotherapy. Cancer 1981; 47: 1746-51.
  51. Colls BM, Ferry DG, Gray AJ, Harvey VJ, McQueen EG. The antiemetic activity of tetrahydrocannabinol versus metoclopramide and hiethylperazine in patients undergoing cancer chemotherapy. N Z Med J 1980; 91: 449-51.
  52. Crawford SM, Buckman R. Nabilone and metoclopramide in the treatment of nausea and vomiting due to cisplatinum: a double blind study. Med Oncol Tumor Pharmacother 1986; 3: 39-42.
  53. Dalzell AM, Bartlett H, Lilleyman JS. Nabilone: an alternative antiemetic for cancer chemotherapy. Arch Dis Child 1986; 61: 502-05.
  54. Einhorn LH, Nagy C, Furnas B, Williams SD. Nabilone: an effective antiemetic in patients receiving cancer chemotherapy. J Clin Pharmacol 1981; 21: 64S-69S.
  55. Frytak S, Moertel CG, Fallon JR, Rubin J, Creagan ET. Delta-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic for patients receiving cancer chemotherapy. A comparison with prochlorperazine and a placebo. Ann Intern Med 1979; 91: 825-30.
  56. George M, Pejovic MH, Thuaire M, Kramar A, Wolff JP. Randomized comparative trial of a new antiemetic, nabilone, in cancer patients treated with cisplatin. Biomed Pharmacother 1983; 37: 24-27.
  57. Gralla RJ, Tyson LB, Bordin LA, Clark RA, Kelsen DP, Kris MG, et al. Antiemetic therapy: a review of recent studies and a report of a random assignment trial comparing metoclopramide with delta-9-tetrahydrocannabinol. Cancer Treat Rev 1984; 68: 163-72.
  58. Herman TS, Einhorn LH, Jones SE, Nagy C, Chester AB, Dean JC, et al. Superiority of nabilone over prochlorperazine as an antiemetic in patients receiving cancer chemotherapy. N Engl J Med 1979; 300: 1295-97.
  59. Hutcheon AW, Palmer JB, Soukop M, Cunningham D, McArdle C, Welsh J, et al. A randomised multicentre single blind comparison of a cannabinoid anti-emetic (levonantradol) with chlorpromazine in patients receiving their first cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 1983; 19: 1087-90.
  60. Johansson R, Kilkku P, Groenroos M. A double-blind, controlled trial of nabilone vs prochlorperazine for refractory emesis induced by cancer chemotherapy. Cancer Treat Rev 1982; 9: 25-33.
  61. Jones SE, Durant JR, Greco FA, Robertone A. A multi-institutional phase III study of nabilone vs placebo in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Treat Rev 1982; 9: 45-48.
  62. Kluin-Neleman JC, Neleman FA, Meuwissen OJAT, Maes RAA. Delta9-tetrahydrocannabinol (THC) as an antiemetic for patients receiving cancer chemotherapy; a double blind cross-over trial against placebo. Vet Hum Toxicol 1979; 21: 228-40.
  63. Lane M, Vogel CL, Ferguson J, Krasnow S, Saiers JL, Hamm J, et al. Dronabinol and prochlorperazine in combination for treatment of cancer chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Pain Symptom Manag 1991; 6: 352-59.
  64. Levitt M. Nabilone vs placebo in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Cancer Treat Rev 1982; 9(suppl B): 49-53.
  65. McCabe M, Smith FP, MacDonald JS, Woolley PV, Goldberg D. Efficacy of tetrahydrocannabinol in patients refractory to standard antiemetic therapy. Invest New Drugs 1988; 6: 243-46.
  66. Neidhart JA, Gagen MM, Wilson HE, Young DC. Comparative trial of the antiemetic effects of THC and haloperidol. J Clin Pharmacol 1981; 21: 38S-42S.
  67. Niederle N, Schutte J, Schmidt CG. Crossover comparison of the antiemetic efficacy of nabilone and alizapride in patients with nonseminomatous testicular cancer receiving cisplatin therapy. Klin Wochenschr 1986; 64: 362-65.
  68. Niiranen A, Mattson K. A cross-over comparison of nabilone and prochlorperazine for emesis induced by cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol 1985; 8: 336-40.
  69. Orr LE, McKernan JF, Bloome B. Antiemetic effect of tetrahydrocannabinol compared with placebo and prochlorperazine in chemotherapy-associated nausea and emesis. Arch Intern Med 1980; 140: 1431-33.
  70. Pomeroy M, Fennelly JJ, Towers M. Prospective randomized double-blind trial of nabilone versus domperidone in the treatment of cytotoxic-induced emesis. Cancer Chemother Pharmacol 1986; 17: 285-88.
  71. Sallan SE, Zinberg NE, Frei E 3rd. Antiemetic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol in patients receiving cancer chemotherapy. N Engl J Med 1975; 293: 795-97. Ref. SIETES
  72. Sallan SE, Cronin C, Zelen M, Zinberg NE. Antiemetics in patients receiving chemotherapy for cancer: a randomized comparison of delta-9- tetrahydrocannabinol and prochlorperazine. N Engl J Med 1980; 302: 135-38.
  73. Steele N, Gralla RJ, Braun Jr DW, Young CW. Double-blind comparison of the antiemetic effects of nabilone and prochlorperazine on chemotherapy-induced emesis. Cancer Treat Rep 1980; 64: 219-24.
  74. Ungerleider JT, Andrysiak T, Fairbanks L, Goodnight J, Sarna G, Jamison K. Cannabis and cancer therapy: a comparison of delta-9-THC and prochlorperazine. Cancer 1982; 50: 636-45.
  75. Wada JK, Bogdon DL, Gunnell JC, Hum GJ, Gota CH, Rieth TE. Double-blind, randomized, crossover trial of nabilone vs placebo in cancer chemotherapy. Cancer Treat Rev 1982; 9(Suppl B): 39-44.
  76. Levitt M, Faiman C, Hawks R, Wilson A. Randomized double blind comparison of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and marihuana as chemotherapy antiemetics. ASCO Abstracts 1984; 3: 91.
  77. Kris MG. Why do we need another antiemetic? Just Ask. J clin Oncol 2003; 21: 4077-80 .
  78. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR, King DV, Atkins JN, Fitch TR. Nausea and emesis remain significant problems of chemotherapy despite prophylaxis with 5-Hydroxytryptamine-3 Antiemetics. Cancer 2003; 97: 2880-6.
  79. Lindley C, Blower P. Oral serotonina type 3-receptor antagonists for prevention of chemotherapy-induced emesis. AM J Health Syst Pharm 2000; 57: 1685-97.
  80. Chua DT, Sham JST, Kwong DL, Kwok CCH, Yue A, Foo YC et al. Comparative efficacy of three 5-HT3 antagonists (granisetron, ondansetron, and tropisetron) plus dexamethasone for prevention of cisplatin-induced acute emesis. A randomised crossover study. Am J Oncol 2000; 23: 185-91.
  81. Giglio A, Soares HP, Caparroz C, Castro PC. Granisetron is equivalent to ondansetron for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2000; 89: 2301-08.
  82. Herrington JD, Kwan P, Young RR, Lagow E, Lagrone L, Riggs MW. Randomized, multicenter comparison of oral granisetron and oral ondansetron for emetogenic chemotherapy. Pharmacotherapy 2000; 20: 1318-23.
  83. Hickocok JT, Roscoe JA, Morrow GR, Stern RM, Yang B, Flynn PJ, et al. Use of 5-HT3 receptor antagonists to prevent nausea and emesis caused by chemotherapy for patients with breast carcinoma in community practice settings. Cancer 1999; 86: 64-71.
  84. Roscoe JA, Morrow GR, Hickock JT, Stern RM. Nausea and vomiting remain a significant clinical problem: Trends over time in controlling chemotherapy-induced nausea and vomiting in 1413 patients treated in community clinical practices. J Pain Symptom Management 2000; 20:113-21.
  85. Iversen LL. Marihuana. Conocimiento científico actual. 1ª ed. Barcelona. Ariel; 2001: 185-94.



Copyright © 1999-2018 Fundació Institut Català de Farmacologia.
Comentaris o dubtes sobre aquest espai web? Envia un e-mail.