Skip to topic | Skip to bottom

Ús terapèutic del cannabis FICF ©

Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Darrera revisió: 09 Jun 2005 - 08:13]

Start of topic | Skip to actions

Ús terapèutic del cannabis: Indicacions en neurologia

Espasticitat

Fisiopatologia

L'espasticitat es defineix com una alteració de la funció motora en la qual augmenta la resistència a l'estirament passiu dels músculs, en proporció a la velocitat d'aquest darrer. Se sol acompanyar d'augment del to muscular, disminució dels reflexos d'estirament, debilitat muscular i espasmes musculars dolorosos. També produeix limitació de la mobilitat i malaptesa que dificulta la deambulació, i afecta la capacitat funcional i l'autonomia per a les activitats de la vida diària (vestir-se, menjar, banyar-se, etc.) i laboral. Indirectament pot provocar alteracions del son, úlceres de decúbit i contractures musculars. [1], [2]

Tot i que la fisiopatologia de l'espasticitat no és ben coneguda, se sap que és produïda per l'afectació o lesió de la primera motoneurona que produeix una interrupció de la via inhibitòria motora descendent espinal i hiperactivitat de la motoneurona alfa. [3] Des del punt de vista neuroquímic, hi ha una estimulació de les neurones excitatòries glutaminèrgiques i una inhibició de les neurones inhibitòries GABA. [2] També s'hi ha implicat la projecció cerúleoespinal, la qual modula l'activitat de les motoneurones espinals adrenèrgiques. [4] Es desconeix, però, el paper exacte de cadascun d'aquests neuromoduladors en la regulació del moviment i el to muscular.

Les malalties que poden manifestar-se amb espasticitat són patologies que afecten l'encèfal i/o els tractes descendents medul·lars: esclerosi múltiple (EM), paràlisi cerebral, traumatisme craneoencefàlic, malaltia vascular cerebral i lesió medul·lar (LM) traumàtica o per altra causa. [5]

La presentació clínica de l'espasticitat i la seva resposta al tractament varien segons el lloc i grau de la lesió (medul·la, tronc o cervell). Sovint, sobretot en pacients amb EM i amb LM, es pot associar a espasmes musculars extensors i flexors, clonus, atàxia, tremolor i dolors paroxismals. [2]

Tractaments disponibles

El tractament de l'espasticitat és simptomàtic. La seva finalitat és reduir l'excés de to muscular a les extremitats afectades amb l'objectiu d'incrementar la capacitat funcional del pacient i reduir la incomoditat. [3] S'han provat diversos tipus de tractaments no farmacològics: rehabilitació, fisioteràpia, mesures ortopèdiques, tècniques d'estimulació elèctrica (estimulació nerviosa transcutània) i cirurgia (rizotomia anterior o posterior, processos de relaxació tendinosa, entre d'altres). També s'usa el bloqueig neuronal, amb anestèsics locals o amb alcohol. Les complicacions de les tècniques quirúrgiques poden ser secundàries a l'anestèsia, a l'atròfia muscular per denervació, o bé a la paràlisi del múscul esquelètic. [6]

Quant al tractament farmacològic, s'han avaluat i usat diversos fàrmacs amb diferents mecanismes d'acció, que se solen classificar en dos grups, segons siguin d'acció central o perifèrica. Els d'acció central són baclofè, tizanidina, benzodiazepines (principalment diazepam i clonazepam), gabapentina, clonidina i el cannabis i els seus derivats. Els d'acció perifèrica són dantrolè i toxina botulínica A. Únicament el baclofè, el diazepam, el dantrolè i la tizanidina estan aprovats per les autoritats reguladores per al tractament de l'espasticidat. [3] El dantrolè va ser retirat del mercat espanyol el 1996 per la seva baixa rendibilitat comercial. No obstant això, es pot obtenir com a medicació estrangera. Així doncs, actualment a Espanya es disposa únicament de baclofè, diazepam i tizanidina com a medicaments autoritzats per al tractament de l'espasticitat.

Baclofè, dantrolè, diazepam i tizanidina han mostrat una eficàcia superior a placebo i similar entre ells en el tractament de l'espasticitat muscular, amb un perfil d'efectes indesitjats diferent. Redueixen moderadament la hipertonia i els espasmes dolorosos, però no modifiquen la incapacitat total ni milloren la qualitat de vida dels pacients amb espasticitat. [3], [7]

Quant als efectes indesitjats, el baclofè i la tizanidina produeixen sovint somnolència i hipotonia o debilitat muscular. Aquests efectes poden interferir o empitjorar l'autonomia del pacient. La gabapentina ha mostrat un perfil aparentment més favorable d'efectes adversos en l'únic assaig clínic publicat amb aquest fàrmac en aquesta indicació. [3] Bé que no hi ha publicacions que descriguin comparacions directes entre aquests fàrmacs, és difícil de determinar quin d'ells s'associa a un perfil més favorable d'efectes adversos.

Mecanisme d'acció antiespàstic del cannabis i els cannabinoides

El mecanisme d'acció antiespàstic del cannabis i els seus derivats no es coneix amb exactitud, però se sap que està mediat en part pel sistema endocannabinoide.

Estudis en animals

En models animals de malalties neurològiques autoimmunes com l'EM, tant el THC com alguns cannabinoides sintètics i els endògens han mostrat efecte antiespàstic i sobre el control del tremolor. També hi ha estudis que suggereixen que, a més, podrien tenir algun efecte beneficiós sobre la progressió de la malaltia. [8], [9], [10], [11], [12]

Un dels models experimentals en els quals s'ha estudiat l'efecte antiespàstic han estat ratolins amb encefalomielitis al·lèrgica crònica recurrent experimental (EACRE) induïda amb una injecció d'homogeneïtzats de medul·la espinal de ratolí en adjuvant complet de Freud. Aquest tractament causa la desmielinització i la pèrdua axonal de les fibres nervioses i això es manifesta en un quadre que comparteix moltes analogies amb l'EM, com episodis recurrents remitents, de paràlisi, tremolor i espasticitat dels músculs de les extremitats durant la remissió posterior a la recaiguda. En un d'aquests estudis els autors van demostrar que la injecció intravenosa de THC i de Win-55,212-2, un potent agonista sintètic dels receptors CB1 i CB2, reduïa l'espasticitat i el tremolor de les extremitats dels ratolins amb EACRE (tant en la freqüència com en l'amplitud). [8]

Hi ha dues hipòtesis que suggereixen que aquests efectes estan mediats per receptors cannabinoides. En primer lloc, l'enantiòmer del Win-55,212-2, i el cannabidiol, ambdós agonistes molt dèbils dels receptors CB1 i CB2, no redueixen l'espasticitat en aquest model. En segon lloc, l'SR 141716A, que és un antagonista selectiu dels receptors CB1, i l'SR 145228, que és un antagonista selectiu CB2, impedeixen que el Win-55,212-2 inhibeixi el tremolor. [8]

Aquestes troballes són importants perquè

  • (1) són els primers resultats positius en models animals que han utilitzat paràmetres específics i ben controlats, i
  • (2) poden conduir al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques per al tremolor i l'espasticitat en l'EM, símptomes per als quals no hi ha encara un tractament del tot eficaç.

Tanmateix, aquest estudi també planteja algunes preguntes per a les quals encara no hi ha respostes: (1) no es coneix el paper respectiu dels receptors CB1 i CB2 en la producció d'aquests efectes beneficiosos ni la seva relació amb l'alliberació de neurotransmissors, i (2) es desconeix si el mecanisme antiespàstic dels cannabinoides està relacionat amb l'augment del to gabaèrgic en la substància negra, secundari a l'administració de cannabinoides, que ha estat observat en models animals de malaltia de Parkinson. [13], [14], [15]

Sistema endocannabinoide i espasticitat

Alguns endocannabinoides com la metanandamida (metabòlit estable de l'anandamida) i la palmitoiletanolamida també han mostrat efecte antiespàstic en el model d'EACRE. [8] La metanandamida té un potencial de dependència molt baix [16] i s'ha proposat com a possible tractament de l'espasticitat en malalts amb EM. [17] La palmitoiletanolamida és un mediador de la inflamació que no s'uneix ni als receptors cannabinoides CB1 ni als CB2. S'ha suggerit que el seu mecanisme antiespàstic en el model d'EACRE podria estar mediat per un tercer receptor encara no identificat (CB2 like). [18]

Aquestes dades indiquen que el sistema endocannabinoide podria estar implicat en el control de l'espasticitat i el tremolor induït per EACRE. De fet, l'administració de l'antagonista CB1 SR141716A va produir un empitjorament del tremolor i l'espasticitat de les extremitats i de la cua en ratolins amb EACRE en remissió, però no en ratolins sans ni en ratolins amb EACRE en fase aguda. Això suggereix que els endocannabinoides com l'anandamida o el 2-ARA-G se sintetitzen durant l'EACRE en lesionar-se el teixit i compensen l'acció dels antagonistes exògens, comportant-se com a agonistes inversos del receptor. [9]

Altres estudis experimentals indiquen que els cannabinoides podrien tenir un efecte beneficiós sobre la progressió de malalties neurològiques autoimmunes com l'EM. Tanmateix, això no s'ha confirmat encara en la pràctica clínica. [10]

En un model experimental d'EM progressiva (model de Theiler) s'ha vist que l'administració de cannabinoides promou la remielinització i redueix la reactivitat inflamatòria en la medul·la espinal. [11]

En models experimentals de malalties autoimmunes del cervell, la medul·la espinal i l'ull, l'encefalomielitis experimental autoimmune i la uveïtis experimental autoimmune (UEU) en ratolins transgènics sense receptors cerebrals CB1 (knockout), s'han vist que la progressió d'aquestes malalties és més ràpida en els ratolins transgènics sense receptors CB1 (Knockaout) que en els controls. L'administració de THC i Win-55,212-2 va produir una protecció significativament superior de la retina en el model experimental d'UEU. L'administració de dexanabinol (un cannabinoide sintètic sense efectes psicoactius) va mostrar efectes antiinflamatoris en el model d'encefalomielitis experimental autoimmune. [10]

Cannabis i cannabinoides en el tractament de l'espasticitat

Casos i sèries de pacients

La manca d'un tractament eficaç per l'EM ha fet que molts malalts amb aquesta malaltia busquessin alternatives terapèutiques, sobretot per alleujar símptomes com l'espasticitat. S'ha publicat una sèrie d'entrevistes anònimes a un total de 270 pacients amb EM i LM, en les quals la majoria refereixen millora de l'espasticitat, els espasmes musculars, el tremolor, els símptomes urinaris i el dolor. [18], [19], [20], [21] La Societat d'Esclerosi Múltiple del Regne Unit estima que com a mínim 1.000 dels 85.000 pacients amb EM d'aquest país usen marihuana per pal·liar els seus símptomes. [22] En una enquesta anònima feta a Austràlia, s'ha trobat que els factors que més freqüentment esmenten els pacients d'EM com a beneficiosos són el cannabis, els banys freds, la meditació i els productes dietètics. [23]

També hi ha descripcions de nombrosos casos anecdòtics de pacients amb EM i LM que han referit millora de l'espasticitat i d'altres símptomes amb l'ús de cannabis. [24], [25] Alguns han estat publicats en revistes mèdiques i han estat identificats per a aquesta a partir de la revisió sistemàtica sobre l'eficàcia antiespàstica del cannabis i els cannabinoides realitzada en aquest capítol, i que es resumeixen tot seguit.

Una altra publicació fa referència a dos pacients, un amb EM i l'altre amb una mielopatia progressiva. Se'ls va administrar THC a dosis entre 10 i 15 mg quatre vegades al dia per via oral durant quatre dies. Posteriorment, després d'un període de rentat de 14 dies, s'els va administrar hemisuccinat de THC per via rectal a dosis de 5 a 2,5 mg quatre vegades al dia durant 4 dies. Ambdós van presentar reducció de l'espasticitat mesurada amb l'escala d'Ashworth, reducció de la rigidesa i millora de la mobilitat mesurada amb el test de caminar 5 minuts, tant amb el THC com amb el seu hemissucinat._ [26]

En un home de 59 anys amb EM i nistagme pendular resistent a baclofè, clonazepam i gabapentina, es va objectivar supressió del nistagme trenta minuts després d'haver fumat dues cigarretes de cannabis. Aquest efecte es va repetir en tres ocasions. No obstant això, no va respondre a 6 mg de nabilona ni a un extret oliós de cannabis que contenia 40 mg de THC._ [27]

Un pacient de 30 anys amb EM progressiva invalidant amb tetraparèsia espàstica, atàxia de les extremitats, retenció urinària i disfunció sexual, va presentar millora objectiva de tots aquests símptomes, tant amb cannabis fumat com administrat per via oral en galetes._ [28]

Assaigs clínics amb cannabis i cannabinoides en el tractament de l'espasticitat

Estratègia de recerca bibliogràfica

Per avaluar l'eficàcia antiespàstica del cannabis i els cannabinoides s'ha fet una recerca a la base de dades PubMed i a la Cochrane Library, emprant diverses combinacions dels següents termes MeSH i text lliure: cannabis, cannabinoides, marihuana smoking, nabilone, levonantradol, muscle spasticity, multiple esclerosis, spinal cord injuryes i clinical trial, des de l'inici de cada base de dades fins a l'abril del 2004.

Selecció dels estudis

Es van seleccionar els assaigs clínics en fase III, amb assignació aleatòria, comparatius amb placebo i/o tractament actiu, que avaluessin l'eficàcia antiespàstica i/o la seguretat del cannabis i/o els seus derivats, en pacients amb qualsevol malaltia que pogués ocasionar espasticitat. També es van incloure alguns estudis identificats a partir de la bibliografia dels assaigs clínics seleccionats.

Extracció de les dades

Una autora (MD) va fer l'extracció de les dades a partir dels estudis seleccionats i les va revisar una segona avaluadora (DC). Les discrepàncies es van resoldre per consens.

Es van recollir variables de qualitat dels estudis, característiques dels pacients, tractament de base, cannabinoides i dosis avaluades, tractaments de control, eficàcia, toxicitat i durada de cada estudi.

Per avaluar la qualitat dels assaigs clínics inclosos es va utilitzar l'escala de 5 ítems de Jadad. [29] Es van avaluar l'assignació aleatòria (1 punt), el doble cec (1 punt), i la informació sobre les retirades (1 punt). A més, si l'assignació aleatòria i el doble cec s'havien realitzat correctament, s'afegia 1 punt per cadascun d'aquests factors.

Es van identificar 17 publicacions sobre l'ús del cannabis i els seus derivats en el tractament de l'espasticitat. Es van excloure tres revisions, [30], [31], [32] un estudi obert sense grup de control, [26] tres descripcions de casos anecdòtics [27], [28] (una de les quals no avaluava espasticitat sinó dolor) [33] i dos assaigs clínics, perquè no s'hi va mesurar l'eficàcia antiespàstica com a variable principal. [34], [35] Per tant, finalment es van seleccionar 8 assaigs clínics.

D'aquests 8 assaigs clínics inclosos, en 6 s'hi va avaluar l'eficàcia antiespàstica dels cannabinoides en un total de 726 pacients amb EM. [36], [37], [38], [39], [40], [41] Un altre va ser un assaig clínic en un sol pacient (n=1) amb espasticitat i dolor per ependimoma. [42] El vuitè va ser un assaig en 5 pacients amb lesions medul·lars d'origen traumàtic (vegeu la taula 7). [43]

Aquests assaigs van ser molt heterogenis, sobretot quant al tipus de pacients inclosos (EM i LM), els preparats cannabinoides i les seves dosis, la durada dels tractaments i les mesures d'eficàcia. Tot plegat va impedir fer una revisió sistemàtica quantitativa dels assaigs clínics, de manera que es va realitzar una revisió qualitativa.

Esclerosi múltiple

Els sis assaigs clínics van ser a doble cec i amb distribució aleatòria. Quatre van ser encreuats, un de grups paral·lels, i en un el disseny va ser d'un sol pacient (n=1). La durada dels estudis va ser molt variable, des de 3 dies fins a 20 setmanes. La variable principal va ser d'eficàcia en cinc estudis i de toxicitat en un. L'eficàcia antiespàstica del tractament es va mesurar amb variables objectives en cinc estudis i subjectives en sis. Les variables objectives de mesura de l'espasticitat van ser: reflexos tendinosos profunds, resistència a l'estirament muscular, digit spam i l'escala d'Ashworth. Les variables subjectives van ser millora de l'espasticitat en una escala analògica visual, l'avaluació clínica per part del metge i del pacient i freqüència d'espasmes musculars. En quatre estudis també es van avaluar variables secundàries de discapacitat, qualitat de vida, impressió global, símptomes urinaris i/o mobilitat. [39], [36], [40], [41]

L'edat dels pacients va ser de 22 a 64 anys. L'estat de la malaltia en el moment de la inclusió i el grau d'espasticitat basal constaven només en quatre publicacions (vegeu la taula 7). Només una de les publicacions donava informació sobre els tractaments de base. Es tractava d'un estudi en el qual tots els pacients havien presentat intolerància als tractaments disponibles. [38] Els antecendents d'ús de cannabinoides constaven en els informes de quatre estudis. En un, cap dels pacients havia rebut un cannabinoide anteriorment, i en un altre 9 dels 13 pacients inclosos n'havien usat; en un assaig n=1 el pacient havia usat nabilona anteriorment i, en l'últim, 6 dels 16 pacients l'havien consumit prèviament. [36], [38], [39], [40]

En quatre estudis el cannabinoide avaluat va ser el THC; en dos un extret de cannabis, i en un, nabilona. Tots els tractaments avaluats es van administrar per via oral. La durada dels tractaments va ser variable, entre un dia i catorze setmanes, segons l'estudi. En tots els estudis el grup de control va rebre placebo (vegeu la taula 7).

En dos assaigs amb un total de 22 pacients, el THC per via oral (en dosi única de 5-10 mg en un estudi, i de 7,5-15 mg una o dues vegades al dia durant 5 dies en l'altre) va produir una millora de l'espasticitat (avaluada pels pacients), en comparació de placebo. [36], [38] Només el THC (5-10 mg) administrat en dosi única per via oral va donar lloc a una millora objectivada també pels investigadors.36 En dos assaigs, el THC a dosis de 5-25 mg al dia i un extret de cannabis amb el mateix contingut de THC, ambdós administrats per via oral, no va mostrar eficàcia antiespàstica mesurada amb l'escala d'Ashworth, bé que la sensació subjectiva de millora de l'espasticitat fa ser favorable segons els pacients. [40], [36] No obstant això, la variable principal en un d'ells no va ser l'eficàcia, sinó la toxicitat. [40]

La nabilona administrada a dosis d'1 mg cada dos dies per via oral va mostrar una eficàcia antiespàstica superior a la de placebo en l'assaig clínic d'un sol pacient (n=1) amb EM. [39]

En els estudis en els quals es va mesurar la qualitat de vida, la mobilitat, la millora del dolor i la millora subjectiva de l'espasticitat, els resultats van ser favorables als cannabinoides. [36], [39], [40], [41]

Lesionats medul·lars

En un estudi encreuat, a doble cec, de 20 dies de durada, el THC a dosi alta (35 mg al dia per via oral) va mostrar efecte antiespàstic objectiu en dos dels cinc pacients paraplègics lesionats medul·lars que s'hi van incloure. [43]

Taula 7. Eficàcia del cannabis i cannabinoides en el tractament de l'espasticitat.


Esclerosi múltiple
Referència Disseny Característiques dels pacients Cannabinoides avaluatsa Tt control Variables analitzades Eficàcia Efectes indesitjats i retirades EJ
Petro i col·ls. [36] n=9

Encreuat a doble cec i aleatoritzat

Durada 3 dies
Edat: 21-55a
Sexe: 5H 5D

EM

No experiència prèvia amb MH
THC, 5 mg al dia
THC,10 mg al dia
Dosi única
PBO x 1 Objectives:
~ Reflexos tendinosos
~ Resistència a l'estirament muscular
~ Reflexos tendinosos profunds.

Subjectives:
~ Avaluació clínica del metge i del pacient
Escala d'espasticitat amb la suma de totes les variables

THC >PB (p<0,01)
THC 10 mg, eufòria en un pacient

PB: eufòria en un pacient

No retirades per efectes indesitjats

L'investigador va identificar 7 dels 9 tractats amb PBO
3
Ungerleider et al [38] n=13

Encreuat a doble cec i aleatoritzat

Durada 12 dies
Edat: 26-64 anys
Sexe: 5H 8D

EM amb toxicitat per baclofè, diazepam, dantrolè o tizanidina

9 pacients experiència prèvia amb MH
THC, 2,5 a 15 mg una o dues vegades al dia durant 5 dies PBO x 1 Objectives:
~ Escala d'espasticitat

Subjectives:
~ Avaluació clínica dels pacients
Objectives:
THC=PB

Subjectives: 7,5-20 mg de THC>PB0
7/8 pacients: eI lleus amb 3 7,5 mg de THC: sequedat de boca, sedació, mareig i alteracions de la percepció

4 retirades no relacionades amb el Tt
3
Martyn et al [39] n=1

A doble cec i aleatoritzat

Durada 16 set
Edat 45 anys
Sexe: H

EM remitent ­recurrent i espasticitat basal greu

Experiència prèvia amb nabilona
nabilona 1 mg/48 h durant 2 set PBO Subjectives:
~ Freqüència d'espasmes musculars dolorosos
~ Estat general
~ Nictúria
Totes les variables nabilona>PBO Sedació lleu (beneficiosa per al pacient) 5
Killestein et al [40] n=16

Encreuat a doble cec i aleatoritzat

Durada 20 set
Edat: 46 ants
Sexe: no dades

EM progressiva i espasticitat basal (escala d'Ashworth2)

6 pacients amb experiència d'ús de cannabis
THC 5-10 mg al dia Extret de cannabis

2 set escalada dosis
2 set manteniment
4 setmanes rentat
PBO Objectives:
~ EI (variable principal)
~ Escala d'Ashworth (to muscular)
~ Escala EDSS (discapacitat)

Subjectives:
~ MFSS
~ Avaluació clínica del metge
~ Qüestionaris de qualitat de vida
~ EAV d'impressió global (dolor, espasticitat, nictúria, caminar, visió i estat general)
To muscular THC i extret=PBO

Mobilitat i impressió general visual. THC i extret<PB0 (p=0,01)

Qualitat de vida THC =>PB0 (p=0,02)=
Ef indesitjats lleus i una psicosi aguda greu amb l'extret

extret> PB0 (P=0,01)

THC=PBO

extret > THC

La majoria de pacients van identificar el Tt actiu No retirades
4
Zajicek et al [36] n=630

Grups paral·lels a doble cec i aleatoritzat

Durada 15 set
Edat: mitjana 50 anys
Sexe: 413H 217D

EM primariàment i secundàriament progressiva i remitent recurrent amb espasticitat basal (escala d'Ashworth2 en dos grups musculars d'EI)

6 pacients amb experiència d'ús de cannabis
THC 5-25 mg al dia

extret de cannabis 2 a 10 càpsules al dia
PBO Objectives:
~ Escala d'Ashworth (to muscular) (variable principal)
~ Escala EDSS (discapacitat)
~ Test de caminar 10 minuts ( moviment)

Subjectives:
~ Qüestionaris de qualitat de vida
~ EAV diferències entre l'inici i el final del tractament (dolor, espasticitat, espasmes, alteracions urinàries, tremolor, son, depressió, irritabilitat i debilitat)
To muscular
THC=extret=PBO

Mobilitat
THC > PB0 i extret (p=0,015)

EAV espasticitat, dolor i son
THC extret >PB0 (p=0,03)=
extret=THC=PBO

9 retirades per ef.indesitjats
5
Vaney et al [41] n=57

Encreuat a doble cec i aleatoritzat Durada 1 mes
Edat:
Sexe:

EM

Experiència d'ús de cannabis
Extret de cannabis v.o. (15 mg al dia repartit en tres dosis) PBO Objectives:
~ Escala d'Ashworth (variable principal)
~ digit spam
~ SF36
~ Rivermead index
~ MSFC

Subjectives:
~ escala d'espasmes diaris
~ diari de (dolor, espasticitat, espasmes, alteracions urinàries, tremolor, son, depressió, irritabilitat i debilitat)
Freqüència d'espasmes extret > PB0 (p=0,05)

Asworth

Extret = PBO
   

a Tots els tractaments van ser per via oral.

Ref: referència; a: anys: PBO: placebo; Tt: tractament; EJ: puntuació segons l'escala de Jadad; MH: marihuana; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; extret de cannabis amb 2,5 mg de THC + 1,25 mg de cannabidiol i menys d'un 5% d'altres cannabinoides per càpsula; EDSS: Expanded Disability Status Scale (escala que medeix la discapacitat, inclou mesures de mobilitat, capacitat funcional, i estat cognitiu); MFSS: Multiple Sclerosis specific Fatigue Severity Scale (mesura el cansament); EAV: escala analògica visual

Lesions medul·lars

Referència Disseny Característiques dels pacients Cannabinoides avaluatsa Tt control Variables analitzades Eficàcia Efectes indesitjats i retirades EJ
Maurer et al. [42] n=1

A doble cec i aleatoritzat

Durada 8 mesos
H 28 a

Lesió medul·lar per ependimoma

Dolor neuropàtic

Tractament de base: baclofè,clonazepam i carbamazepina
THC, 5 mg x 18 vegades durant 5 mesos PBO

Cod 50 mg
Subjectives:
~ EAV (dolor, espasticitat, humor, concentració, son i nictúria)
Espasticitat
THC>PBO i Cod

Humor, son, concentració i nictúria

THC i Cod > PBO
No es van enregistrar ef. indesitjats relacionats amb la disminució del Humor, son, concentració nivell de consciència amb THC 3
Hanigan et al. [43] (resum) n=5

Estudi encreuat a doble cec

Durada 20 dies
Edat: no consta
Sexe: no consta

Paraplegia traumàtica Espasticitat resistent a múltiples tractaments
THC, 35 mg al dia PBO Objectives:
~ Reflexos tendinosos profunds
~ Estirament muscular

Subjectives:
~ EAV d'espasticitat pels pacients i personal d'infermeria
En 2/5 pacients,↓ variables objectives amb THC En 1/5 pacients, millora de variables subjectives amb THC

En 1/5 pacients THC= totes les variables
Un pacient retirat per ef. indesitjats psiquiàtrics

2/5 pacients van identificar el tractament actiu
1

a Tots els tractaments van ser per via oral.

Ref: referència; a: anys: PBO: placebo; Tt: tractament; EJ: puntuació segons l'escala de Jadad; MH: marihuana; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; extret de cannabis amb 2,5 mg de THC + 1,25 mg de cannabidiol i menys d'un 5% d'altres cannabinoides per càpsula; EDSS: Expanded Disability Status Scale (escala que mesura la discapacitat, inclou mesures de mobilitat, capacitat funcional, i estat cognitiu); MFSS: Multiple Sclerosis specific Fatigue Severity Scale (mesura el cansament); EAV: escala analògica visual


En un assaig clínic d'un sol pacient hi va participar un home de 28 anys amb un ependimoma a la medul·la espinal. Després d'una fase oberta de recerca de dosi de 3 mesos de durada, quan el pacient referia dolor, s'aleatoritzava a rebre 50 mg de codeïna, 5 mg de THC o placebo per via oral i en dosi única durant 5 mesos. El THC (5 mg) va mostrar una eficàcia analgèsica similar a la de codeïna (50 mg) i superior a la de placebo. El THC va millorar l'espasticitat. [42] Tant el dolor com l'espasticitat van ser avaluats mitjançant una escala analògica visual i eren variables que formaven part d'un qüestionari, la puntuació final del qual era la variable principal.

Efectes indesitjats

La toxicitat va ser la variable principal d'un dels assaigs clínics inclosos en la revisió. En aquest estudi l'extret de cannabis i el THC (5-10 mg, una vegada al dia per via oral) van ser ben tolerats, tot i que la incidència d'efectes indesitjats va ser de gairebé el doble que amb placebo. [40]

Les dosis de cannabinoides avaluades en els estudis d'EM van ser de 2,5 a 15 mg de THC una o dues vegades al dia i d'1 mg de nabilona cada dos dies. En la majoria dels estudis es va realitzar una primera fase d'escalada de dosis segons l'aparició de toxicitat. En general, el tractament va ser ben tolerat. Els efectes indesitjats més freqüents van ser sedació i somnolència. No hi va haver retirades per efectes indesitjats. En la majoria dels estudis el pacient o bé l'investigador van identificar els períodes de tractament actiu. [36], [36], [40]

En un dels estudis en lesionats medul·lars les dosis de THC utilitzades van ser més altes (35 mg al dia). En aquest estudi un pacient va abandonar el tractament a causa d'un efecte indesitjat psiquiàtric no especificat, i dos dels cinc pacients inclosos van identificar el tractament actiu. [43] En l'altre estudi el tractament va ser ben tolerat i no va produir efectes indesitjats relacionats amb la disminució del nivell de consciència. [42]

Altres estudis

S'han identificat altres assaigs clínics que van ser exclosos de la revisió perquè no avaluaven l'espasticitat com a variable principal. No obstant això, tot seguit se'ls descriu amb detall perquè han valorat altres símptomes de rellevància clínica en pacients amb EM com són la postura, el tremolor i els símptomes urinaris.

En un assaig clínic en 8 pacients amb EM, en 5 la sensació subjectiva de tremolor va millorar amb cànem fumat, i en 2 la millora va ser objectivada pels investigadors. [34] En un assaig clínic encreuat i controlat amb placebo, un extret de cannabis administrat per via oral no es va mostrar eficaç en la millora del tremolor de 14 pacients amb EM. [44] En un assaig clínic en 10 malalts amb EM, la majoria van manifestar una sensació de millora en comparació amb placebo, bé que l'equilibri muscular i la postura avaluats pels investigadors van empitjorar. [35] En un assaig clínic pilot en 10 pacients amb EM l'administració per via sublingual d'un extret de cannabis estandarditzat va mostrar una eficàcia (mesurada per cistometria) superior a la de placebo per millorar la hiperreactivitat de la bufeta. [45]

Assaigs clínics en curs

Els estudis en curs han estat identificats a partir de les bases de dades PubMed i la Cochrane Library, i de la bibliografia dels assaigs clínics seleccionats. També s'ha sol·licitat informació addicional als investigadors d'aquests estudis.

GW Pharmaceuticals és una companyia privada que està desenvolupant diferents extrets de cannabis a partir de varietats específiques de Cannabis sativa clonades. [46] En total té quatre assaigs clínics en curs en fase III en els quals s'avalua l'eficàcia antiespàstica, entre altres símptomes, d'un extret de cannabis administrat per via sublingual en pacients amb EM i LM. Els estudis inclouen entre 50 i 160 pacients cadascun, són amb assignació aleatòria, a doble cec i de grups paral·lels (segons fonts directes de la companyia). Està previst fer estudis d'extensió de 12 a 24 mesos per avaluar la toxicitat a llarg termini de l'extret de cannabis. S'esperen resultats a final del 2004 (informació subministrada pel laboratori).

Lloc en terapèutica

Com amb qualsevol altre tractament simptomàtic, el tractament de l'espasticitat ha de ser individualitzat. El baclofè, la tizanidina, el dantrolè i el diazepam han mostrat una eficàcia antiespàstica superior a placebo en pacients amb malalties neurològiques no progressives i en malalts amb EM. No obstant això, els assaigs clínics són escassos, amb pocs pacients, amb curts períodes de seguiment, sense uniformitat en las variables analitzades i amb resultats favorables al fàrmac experimental, però poc rellevats des d'un punt de vista clínic. [47], [48] A més, l'escassedat d'assaigs clínics de comparació directa entre aquests fàrmacs dificulta encara més la selecció del tractament adequat per a cada pacient. Alguns dels efectes indesitjats d'aquests fàrmacs, com la somnolència, la hipotonia i la debilitat muscular, poden interferir o empitjorar l'autonomia del pacient. En un únic assaig clínic la gabapentina hi va mostrar un perfil favorable de seguretat.3 Per altra banda, els assaigs clínics en els quals s'ha comparat l'eficàcia de dos fàrmacs antiespàstics no han mostrat diferències de tolerabilitat entre ells. [48], [49] De tot això se'n desprèn que les alternatives terapèutiques per al tractament de l'espasticitat no són del tot satisfactòries. Calen nous assaigs clínics, sobretot de comparació directa, per establir el paper dels fàrmacs antiespàstics en el tractament de l'espasticitat i per identificar les característiques clíniques que puguin predir la resposta clínica als diferents fàrmacs actualment disponibles.

La informació disponible actualment per avaluar la possible eficàcia i el lloc en terapèutica del cannabis i els cannabinoides en el tractament de l'espasticitat és escassa. Hi ha pocs assaigs clínics, el nombre de pacients inclosos ha estat reduït, i els resultats han estat heterogenis. Les variables analitzades no han estat uniformes. S'han avaluat cannabinoides diferents i la durada dels tractaments ha estat variable, de manera que es fa difícil treure'n conclusions. Això no obstant, dades experimentals recents, dades obtingudes en sèries de pacients i els resultats d'alguns assaigs clínics indiquen que el cannabis i els cannabinoides podrien tenir algun efecte beneficiós en el tractament de l'espasticitat i d'altres símptomes que presenten els malalts amb EM i LM, per als quals no es disposa en l'actualitat d'una alternativa terapèutica clarament eficaç. [47], [48]

Esclerosi múltiple

L'EM és una malaltia inflamatòria autoimmune del sistema nerviós central, caracteritzada per una destrucció primària de la mielina i manifestada per trastorns motors, sensorials i visuals. S'estima que hi ha 2,5 milions d'afectats en tot el món, té un risc al llarg de la vida d'1 per 400 i és la causa més freqüent de discapacitat neurològica en joves. [50]

Els símptomes motors varien considerablement. Els casos lleus poden manifestar-se per debilitat muscular durant l'exercici. En els casos ràpidament progressius, una lleugera paràlisi d'extremitats inferiors pot acabar en una paraplegia en qüestió de dies. En les formes no remitents, la paraparèsia o hemiparèsia poden progressar lentament. [51] Aproximadament un 60% dels malalts amb EM presenten espasticitat. El tractament simptomàtic de l'EM va dirigit principalment a alleujar els símptomes d'espasticitat, dolor, fatiga, tremolor i disfunció urinària. [48]

El THC i els extrets de cannabis administrats per via oral no han mostrat eficàcia antiespàstica segons l'escala d'Ashworth. No obstant això, els pacients inclosos en aquests assaigs clínics van referir millora de l'espasticitat, el dolor, la qualitat del son i els espasmes musculars. L'efecte beneficiós sobre el tremolor, la irritabilitat, la depressió i l'astènia no està clar. Els resultats dels assaigs clínics inclosos en la revisió coincideixen amb els d'altres estudis que suggereixen que els extrets de cannabis administrats tant per via oral com per via sublingual tindrien un efecte beneficiós, segons els pacients, en el tractament simptomàtic dels espasmes musculars, el dolor i la millora de la qualitat del son. [52], [53] A partir d'aquests resultats s'ha suggerit que el cannabis podria ser una opció terapèutica en el tractament de l'espasticitat muscular i els espasmes dolorosos de pacients amb EM que no responen als tractaments antiespàstics o analgèsics habituals.[36] L'efecte dels cannabinoides sobre el tremolor i els símptomes urinaris no són concloents. Caldrà esperar els resultats dels estudis en curs per establir el possible lloc en terapèutica del cannabis i els seus derivats en el tractament dels pacients amb EM.

Lesions medul·lars

L'espasticitat és un símptoma freqüent dels pacients que pateixen una lesió medul·lar traumàtica o per una altra causa.3 Tot i que les proves clíniques sobre l'eficàcia del cannabis i els cannabinoides en aquesta indicació són escasses, els resultats suggereixen un possible efecte beneficiós, tant en el tractament de l'espasticitat com del dolor (vegeu l'apartat Indicacions: Dolor).

En pacients amb LM, el cannabis i els cannabinoides podrien millorar el dolor i reduir l'espasticitat. Tanmateix, cal esperar els resultats dels estudis en curs que ho confirmin.

Conclusions

En els pacients amb esclerosi múltiple (EM) i en els lesionats medul·lars (LM) per causa traumàtica o per altres causes, l'espasticitat és un símptoma freqüent. La finalitat del seu tractament és reduir l'excés de to muscular a les extremitats afectades amb l'objectiu d'incrementar la capacitat funcional del pacient i reduir-hi la incomoditat.

Actualment hi ha proves preclíniques suficients per afirmar que els cannabinoides exògens i endògens disminueixen l'espasticitat, i que aquests efectes estan mediats pels receptors cannabinoides CB1 i CB2. Tot i que fins ara no se'ls havia atribuït un paper en el sistema nerviós central, els receptors CB2 participarien en part en el control de l'espasticitat.

Els resultats preliminars d'estudis experimentals en models animals d'EM suggereixen que els cannabinoides endògens i el sistema endocannabinoide podrien tenir un paper en el desenvolupament i el tractament de l'EM. Aquesta possibilitat obre noves alternatives terapèutiques amb un millor perfil d'efectes indesitjats, com per exemple els inhibidors de la degradació dels endocannabinoides o els cannabinoides més selectius sobre els receptors CB2. No obstant això, de moment no hi ha assaigs clínics que n'avaluïn l'eficàcia en el tractament de l'espasticitat. Les investigacions actuals tendents a aclarir el paper del sistema endocannabinoide en el desenvolupament i en els símptomes de l'EM permetran conèixer-ne millor els mecanismes bàsics i buscar alternatives farmacològiques amb un efecte més específic.

L'eficàcia del cànem en el tractament de l'espasticitat muscular en pacients amb EM i en lesionats medul·lars es basa en els resultats d'escassos assaigs clínics controlats amb placebo, així com en nombroses observacions anecdòtiques de millora subjectiva. Tot i que els cannabinoides no han mostrat eficàcia antiespàstica segons variables objectives, sí que poden millorar la sensació de rigidesa, el dolor i la qualitat del son, i podrien ser d'utilitat en els pacients que no responen als tractaments antiespàstics disponibles que, d'altra banda, tampoc no han mostrat una clara eficàcia.

Les dosis avaluades en els assaigs clínics han estat variables (2,5 a 35 mg al dia de THC per via oral). En gairebé tots els estudis s'ha realitzat una fase inicial d'escalada de dosis en funció de la tolerabilitat. En general els efectes indesitjats (sobretot somnolència i sedació) han estat freqüents, però ben tolerats.

Calen assaigs clínics metodològicament correctes i de llarga durada, amb un nombre suficient de pacients, que avaluïn l'eficàcia del cannabis i els cannabinoides en el tractament de l'espasticitat. Aquests estudis haurien d'incloure variables secundàries per avaluar els símptomes urinaris, el tremolor i el dolor, així com variables de qualitat de vida i d'avaluació de les activitats de la vida diària.

En l'actualitat al Regne Unit hi ha en marxa diversos estudis que compleixen aquests criteris metodològics. Caldrà esperar-ne els resultats per definir el possible lloc en terapèutica del cannabis i els seus derivats en el tractament simptomàtic, sobretot de l'espasticitat, que presenten els pacients amb EM i LM.

Bibliografia

  1. Pazos A, Pascual J.Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos.A: Flórez J.Farmacología humana.3ª ed Barcelona, Masson; 1997: 513-63.
  2. Noth J. Trends in the pathophysiology and pharmacotherapy of spasticity. J Neurol 1991;238:131-39.
  3. Kita M, Goodkin DE. Drugs used to treat spasticity. Drugs 2000; 59: 487-95. Ref. SIETES
  4. Gilman S, Newman SW, eds. Manter and Gatz's essentials of clinical neuroanatomy and neurophysiology, 9ª ed. Filadèlfia, Davis, 1996.
  5. Anònim. Dantrolene sodium for treatment of spasticity. Med Lett Drugs Ther 1974; 16: 61-62.
  6. Duncan GW, Shahani BT, Young RR. An evaluation of baclofen treatment for certain symptoms in patients with spinal cord lesions. Neurology 1976; 26: 441-46.
  7. Anònim. The management of spasticity. Drug Ther Bull 2000; 38: 44-46. Ref. SIETES
  8. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, et al. Cannabinoids control spasticity and tremor in multiple sclerosis model. Nature 2000; 404: 84-7.
  9. Pryce G, Ahmed Z, Hankey DJ, Jackson SJ, Croxford JL, Pocock JM i col·ls. Cannabinoids inhibit neurodegeneration in models of multiple sclerosis. Brain 2003; 126: 2191-20.
  10. Achiron A, Miron S, Lavi V, Margalit R, Biegon A. Dexanabinol (HU-211) effect on experimental autoimmune encephalomyelitis: implications for the treatment of acute relapses of multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2000; 102: 26-31.
  11. Arevalo-Martin A, Vela JM, Molina-Holgado E, Borrell J, Guaza C. Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis. J Neurosci 2003; 23: 2511-6.
  12. Ni X, Geller EB, Eppihimer MJ, Eisenstein TK, Adler MW, Tuma RF. Win 552122, a cannabinoid receptor agonist, attenuates leukocyte/endothelial interactions in an experimental autoimmune encephalomyelitis model. Mult Scler 2004: 10:158-64.
  13. Di Marzo, V. Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci 1998; 21: 521-28.
  14. Consroe P. Brain cannabinoid systems as targets for therapy of neurological disorders. Neurobiol Dis 1998; 5: 534-51.
  15. Brotchie JM. Adjuncts to dopamine replacement: a pragmatic approach to reducing the problem of diskinesia in Parkinson's disease. Mov Disord 1998; 13: 871-76.
  16. Aceto MD. Anandamide, an endogenous cannabinoid, has a very low physical dependence potential. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 598-605.
  17. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. Endocannabinoids and multiple sclerosis: a blessing from the 'inner bliss'? Trends Pharmacol Sci 2000 ;21: 195-97.
  18. Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery W, Pertwee R. The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis. Eur Neurol 1997;38: 44-48.
  19. Consroe P, Tillery W, Rein J, Musty RE. Reported marijuana effects in patients with spinal cord injury. Program and abstracts of the 8th Annual Symposium on the Cannabinoids 1998. Califòrnia, Estats Units.
  20. Dunn M, Davis R. The perceived effects of marijuana on spinal cord injured males. Paraplegia 1974;12: 175.
  21. Malec J, Harvey RF, Cayner JJ. Cannabis effect on spasticity in spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1982; 63: 116-18.
  22. Anònim. UK cannabis to be legal for MS?.Scrip 1998; 2388: 4. Ref. SIETES
  23. Simmons RD, Ponsonby AL, van der Mei IA, Sheridan P. What affects your MS? Responses to an anonymous, Internet-based epidemiological survey. Mult Scler 2004;10: 202-11.
  24. Institute of Medicine. Marijuana and medicine [en línía.]. 1999 [accedit d'octubre de 2002]; 196. URL disponible a http://bob.nap.edu/books/0309071550/html
  25. Grinspoon L, Bakalar JB. Marijuana: The Forbidden Medicine. New Haven, YaleUniversity Press, 1993.
  26. Brenneisen R, Egli A, Elsohly MA, Henn V, Spiess Y. The effect of orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: a pilot study with 2 patients. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 446-52.
  27. Schon F, Hart P, Hodgson TL, Pambakian ALM, Ruprah M. Supression of pendular nystagmus by smoking cannabis in a patient with multiple sclerosis. Neurology 1999; 53: 2209-10.
  28. Meinck HM, Schonle PW, Conrad B. Effect of cannabinoids on spasticity and ataxia in multiple sclerosis. J Neurol. 1989; 236:120-22.
  29. Jadad AR, Moore AR, Carrol D, Jenkinson C, Reynolds JM, Gavaghan J, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomised clinical trials: is blinding necessary?. Control Clin Trials 1996; 17: 1-12.
  30. Voth EA, Schwartz RH. Medicinal applications of delta-9-tetrahydrocannabinol and marijuana. Ann Intern Med 1997; 126: 791-98.
  31. Check WA. Marijuana may lessen spasticity of MS. JAMA. 1979; 241: 2476.
  32. Ungerleider JT, Andrysiak T. Therapeutic issues of marijuana and THC (tetrahydrocannabinol). Int J Addict 1985; 20: 691-99.
  33. Hamann W, Di Vadi PP. Analgesic effect on the cannabinoid analogue nabilone is not mediated by opioid receptors. Lancet 1999; 353: 560. Ref. SIETES
  34. Clifford DB. Tetrahydrocannabinol for tremor in multiple sclerosis. Ann Neurol 1983;13: 669-71.
  35. Greenberg HS, Werness SAS, Pugh JE, Andrus RO, Anderson DJ, Domino EF. Short-term effects of smoking marijuana on balance in patients with multiple sclerosis and normal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 324-28.
  36. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to múltiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled tial. Lacet 2003;362:1517-26. Ref. SIETES
  37. Petro DJ, Ellenberger Jr C. Treatment of human spasticity with delta 9tetrahydrocannabinol. J Clin Pharmacol 1981; 21(8-9 Suppl): 413S-416S.
  38. Ungerleider JT, Andyrsiak T, Fairbanks L, Ellison GW, Myers LW. Delta-9-THC in the treatment of spasticity associated with multiple sclerosis. Adv Alcohol Subst Abuse 1987; 7: 39-50.
  39. Martyn CN, Illis LS, Thom J. Nabilone in the treatment of multiple sclerosis. Lancet 1995; 345: 579.
  40. Killestein J, Hoogervorst EL, Reif M, Kalkers NF, Van Loenen AC, Staats PG, et al. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology 2002; 58:1404-07.
  41. Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in treatment of spasticity in patients with múltiple sclerosis: a randomized, double blind, placebo-controlled, crossover study. Multiple sclerosis ECTRIMS 2003;9:S14.
  42. Maurer M, Henn V, Dittrich A, Hofmann A. delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in single case doble-blind trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1990; 240: 1-4.
  43. Hanigan WC, Destree R, Truong XT. The effect of 9-THC on human spasticity. Clin Pharmacol Ther 1986;39:198 (resum).
  44. Fox P, Bain PG, Glickman S, Carroll C, Zajicek J. The effect of cannabis on tremor in patients with multiple sclerosis. Neurology 2004; 62:1105-09.
  45. Brandy CM, DasGupta R, Wieman OJ, Berkley K, Fowler CJ. Acute and chronic effects of cannabis based medicinal extract on refractory lower urinary tract dysfunction in patients with advanced multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psych 2002; 72: 139.
  46. Anònim. GW Pharma begins further phase III cannabis trials. Scrip 2002; 2739:23.
  47. Montané E. Revisión del tratamiento farmacológico de la espasticidad por enfermedad neurológica no progresiva. (Tesina de Doctorat). Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona, 2002.
  48. Shakespeare DT, Young CA, Boggild M. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2000.
  49. Taricco M, Adone R, Pagliacci C, Telaro E. Pharmacological interventions forspasticity following spinal cord injury (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2000.
  50. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2002; 359: 1221-31. Ref. SIETES
  51. Rudick RA, Cohen JA, Weinstock-Guttman B, Kinkel RP, Ransohoff RM. Management of multiple sclerosis. N Engl J Med 1997; 337:1604-11. Ref. SIETES
  52. Rog D, Young CA. Randomized controlled trial of cannabis-based medicinal extracts in the treatment of neuropatic pain due to multiple sclerosis. Multiple sclerosis ECTRIMS 2003; 9: S25 (resum).
  53. Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J. A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin Rehabil 2003; 17: 21-29.



Copyright © 1999-2019 Fundació Institut Català de Farmacologia.
Comentaris o dubtes sobre aquest espai web? Envia un e-mail.