Skip to topic | Skip to bottom

Ús terapèutic del cannabis FICF ©

Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Darrera revisió: 07 Jun 2005 - 08:55]

Start of topic | Skip to actions

Ús terapèutic del cannabis: Tractament del dolor

Fisiopatologia

La International Association for the Study of Pain defineix el dolor com una experiència sensorial i emocional desagradable, associada a una lesió hística real o potencial o que es descriu com ocasionada per tal lesió. [1] El dolor, per tant, no es tan sols una experiència sensorial sinó també una experiència subjectiva emocional que a voltes està deslligada de la lesió orgànica aparent. El dolor es pot entendre a partir de quatre categories: nocicepció, percepció del dolor, patiment i comportament. La nocicepció és la detecció de la lesió hística per transductors especialitzats units a fibres Aδ i C que poden ser modificats per alteracions inflamatòries o neuropàtiques. La percepció se sol desencadenar tant per un estímul nociu (com per exemple una cremada) com per una lesió en el Sistema Nerviós Central (SNC) o perifèric (com per exemple en pacients amb neuropatia perfèrica, lesió medul·lar o ictus). La percepció final del dolor depèn, per tant, de la relació entre el component sensorial i el component afectiu. El dolor agut s'associa inicialment a reflexos autònoms i somàtics específics, però en pacients amb dolor crònic aquests desapareixen i per tant pot haver-hi percepció de dolor sense nocicepció. El patiment és una resposta negativa induïda per la por, l'ansietat, l'estrès i altres estats psicològics. Els comportaments dolorosos són el resultat del dolor i el patiment, i consisteixen en el que el pacient fa o deixa de fer com a resultat de la presència de la lesió hística (ganyotes, deixar de treballar, adoptar una posició determinada o demanar atenció mèdica). L'existència de la nocicepció s'infereix a partir dels comportaments dolorosos, de la història del pacient i de l'exploració física. [2]

Mecanismes de la transmissió dolorosa

La percepció del dolor està regulada per l'SNC i el perifèric. Els nociceptors Aδ i C de la pell, músculs, articulacions i vísceres detecten l'estímul nociu i el transmeten a les fibres aferents primàries fins a la medul·la espinal. Els nociceptors Aδ són les terminacions nervioses de les fibres mielíniques de petit diàmetre de conducció ràpida que són activades sobretot per estímuls nocius (tèrmics, químics o mecànics). Els nociceptors C són terminacions nervioses de fibres aferents amielíniques de conducció més lenta. S'activen tant per estímuls nocius com per substàncies derivades de la inflamació hística. Les fibres aferents primàries tenen el cos neuronal en els ganglis raquidis i acaben en la substància grisa de la banya posterior de la medul·la espinal. A la medul·la espinal hi ha les neurones nociceptives de segon ordre o fibres secundàries que reben l'estímul de les neurones aferents primàries. Les neurones nociceptives medul·lars de segon ordre connecten pels seus axons amb centres supraespinals, bulbars i talàmics.

La informació nociceptiva es processa a la medul·la espinal, arriba als centres superiors i desencadena respostes vegetatives motores i emocionals. Des dels centres supraespinals els sistemes endògens del control del dolor modulen la informació aferent. El sistema de control descendent més estudiat és el que posa en connexió la substància grisa periaqueductal (SGPA) i la formació reticular encefàlica (FRE) amb el bulb rostral ventromedial (BRVM). L'activació de l'SGPA per aminoàcids excitatoris (glutamat i aspartat), opioides i pèptids (substància P i pèptid relacionat amb el gen de la calcitonina) indueix un flux inhibidor descendent bulboespinal. Les substàncies implicades en aquesta regulació espinal són els pèptids opioides, la serotonina, la noradrenalina i l'àcid γ-aminobutíric (GABA). La SGPA conté receptors opioides, sobretot µ, i també tres famílies de pèptids opioides (encefalines, dinorfines i β-endorfines).

El sistema nociceptiu alerta l'individu d'un dany real o potencial, però la persistència de dolor quan ja no hi ha lesió és deguda a canvis en la plasticitat neuronal de l'SNC. [3] La plasticitat neuronal consisteix en la capacitat de les neurones primàries i de la banya posterior de la medul·la espinal de canviar la seva estructura i el seu perfil químic. Per exemple, quan hi ha una activació continuada dels nociceptors C, es produeix una sensibilització central, principalment mediada pels receptors NMDA. Així, aquest esdevé un component de gran rellevància clínica tant en el dolor neuropàtic com en l'inflamatori. [4] Les lesions nervioses s'acompanyen d'una pèrdua de neurones sensorials, sobretot de fibres C. Això fa que les fibres Aδ es reorganitzin i donin lloc a noves sinapsis. S'ha suggerit que aquestes noves connexions serien una de les causes de molts dolors neuropàtics intractables. [5]

Dolor agut i dolor crònic

El dolor pot ser agut o crònic segons la seva durada. També es pot classificar en nociceptiu o neuropàtic segons els mecanismes neurofisiològics que l'originen. [2]

El dolor agut és un dolor nociceptiu que apareix per una estimulació química, mecànica o tèrmica de receptors específics (somàtics o viscerals) del teixit lesionat. La lesió hística altera les característiques de la resposta dels nociceptors, les seves connexions centrals i el sistema nerviós autònom de la zona afectada. Es pot associar a ansietat lleu, però rarament s'acompanya de símptomes psicològics greus. Aquest tipus de dolor és el que s'observa en el cas de traumatisme i en les intervencions quirúrgiques. L'objectiu del tractament del dolor agut és disminuir-ne la intensitat i accelerar el guariment de la lesió. Generalment el procés curatiu tarda dies o setmanes. [2], [6]

Habitualment el dolor crònic és desencadenat per una lesió o malaltia i es perpetua al llarg del temps per raons diferents de la seva causa. La lesió pot ser superior a la capacitat de l'organisme per guarir-se a causa de la pèrdua d'una part de l'organisme, l'extensió d'un traumatisme, d'una cicatriu o de l'afectació del mateix sistema nerviós. La resposta vegetativa i reparadora pròpia del dolor agut desapareix, i sovint la intensitat del dolor no guarda relació amb la lesió inicial, i és probable que l'estrès i altres factors ambientals i afectius s'afegeixin a la lesió original i contribueixin a la seva intensitat i persistència. Es pot associar a símptomes psicològics greus, com depressió, ansietat o insomni. Tot plegat en dificulta el tractament. [7], [8]

Dolor nociceptiu i dolor neuropàtic

El dolor nociceptiu és produït per una lesió somàtica o visceral. El dolor somàtic s'origina per una lesió a la pell, múscul, teixit articular o os (per exemple cremada o traumatisme). És ben localitzat, limitat a la zona lesionada i no acostuma a associar-se a reaccions vegetatives. El dolor visceral afecta òrgans interns (per exemple dolor anginós i còlic renal). És mal localitzat i pot ser referit, és a dir, localitzat en una zona distant a la víscera que l'origina; sovint s'associa a reaccions vegetatives.

El dolor neuropàtic és una síndrome crònica produïda per una lesió o disfunció de l'SNC o perifèric. Alguns exemples són la neuropatia perifèrica (neuràlgia postherpètica, del trigemin, neuropatia perifèrica), dolor central secundari a ictus o dolor del membre fantasma. El sistema nociceptiu s'altera, de manera que no hi ha relació causal entre la lesió hística i el dolor. [8] Símptomes freqüents de dolor neuropàtic són les parestèsies, l'alodínia (dolor produït per un estímul no dolorós en pell sana) i la hiperalgèsia davant d'estímuls mecànics (estímuls poc dolorosos produeixen molt de dolor). S'ha suggerit que la hiperalgèsia es deu a un mecanisme d'hiperexcitació de l'SNC secundari a la sensibilització dels nociceptors perifèrics de les fibres A$delta; interaccions entre fibres nervioses adjacents i canvis en els circuits neuronals de la banya posterior de la medul·la espinal. Els aminoàcids excitadors, com l'àcid glutàmic i l'àcid aspàrtic i el receptor NMDA s'han relacionat amb fenòmens diversos d'hiperexcitabilitat neuronal. Els seus efectes estan mediats per receptors específics, i el més conegut és l'NMDA (agonista selectiu de l'n-metil-d-aspàrtic). [5]

Mecanisme d'acció analgèsica del cannabis i els cannabinoides

L'efecte analgèsic és un dels més ben caracteritzats dels cannabinoides. Des dels primers estudis de recerca bàsica amb THC, se sap que els cannabinoides tenen propietats analgèsiques i que els seus metabòlits són analgèsics més potents que el THC. [9] Actualment hi ha proves suficients que permeten afirmar que els cannabinoides disminueixen la reactivitat al dolor, tant en models animals de dolor agut com en models animals de dolor crònic, neuropàtic i inflamatori, i que aquest efecte està mediat sobretot pels receptors cannabinoides CB1 de l'SNC i els CB1 i CB2 del sistema nerviós perifèric (SNP). [9], [10], [11]

Els cannanbinoides actuarien en la resposta al dolor inhibint la transmissió dolorosa i activant les vies del sistema inhibitori descendent. [11] Per altra banda, també s'ha vist que poden modificar la percepció del dolor. [12]

El model de dolor neuropàtic més utilitzat en rata consisteix a induir una mononeuropatia dolorosa perifèrica secundària a la compressió del nervi ciàtic. Per avaluar el dolor inflamatori s'administra una substància inflamatòria (formalina o capsaïcina, entre altres) per via subcutània en una de les extremitats de l'animal i després es mesura la resposta a estímuls mecànics o tèrmics en l'extremitat afectada. [9]

El cannabinoide més estudiat ha estat el THC administrat per via oral, intravenosa o directament al cervell i a la medul·la espinal de les rates. L'àcid Δ8-THC-oic (O-1057), un anàleg sintètic hidrosoluble del THC, alguns agonistes del receptor cannabinoide (CP55,940, WIN-55,212) i els cannabinoides endògens, com l'anandamida i el 2-ARA-G, també han mostrat aquest efecte. [9]

S'han identificat receptors CB1 a les terminals centrals i perifèriques de les neurones aferents primàries en els ganglis dorsals de la medul·la espinal, banya posterior de la medul·la espinal, substància grisa periaqueductal (SGPA) i en el bulb rostral ventromedial (BRVM.) L'activació dels receptors CB1 amb agonistes cannabinoides produeix una inhibició de la transmissió dels estímuls nociceptius en la medul·la espinal i en el nucli ventroposteromedial del tàlem. L'antagonista selectiu CB1 SR141716A reverteix aquest efecte sense afectar l'antinocicepció induïda per morfina. [10]

Hi ha proves creixents del possible mecanisme analgèsic perifèric dels cannabinoides, sobretot en el dolor neuropàtic. Aquest està produït, en part, per descàrregues espontànies i anormals de les fibres aferents de gran diàmetre (Aδ). Aquestes fibres contenen una densitat més elevada de receptors cannabinoides que de receptors opioides µ, i això ha conduit a suggerir que els cannabinoides serien més eficaços que els opioides per suprimir el dolor neuropàtic. [9] En un model animal de dolor oncològic neuropàtic i un altre de tipus inflamatori, el cannabinoide sintètic WIN 55,212-2 va disminuir el dolor induït pel tumor en un 50% i aquest efecte va ser bloquejat per un antagonista CB1. En el segon cas l'efecte analgèsic va ser superior i va ser bloquejat tant per l'antagonista CB1 com pel CB2. [13] En models experimentals d'esclerosi múltiple (EM) i EAE en rates els cannabinoides han mostrat també reducció del dolor neuropàtic secundari a la desmielinització. [14]

No tots els efectes terapèutics dels cannabinoides estan mediats pels receptors. S'ha vist que el mecanisme d'acció analgèsica i antiinflamatòria del CBD i l'O-1057 estaria mediat per la inhibició de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). [15]

L'anandamida també és un lligand endogen del receptor vaniloide de la capsaïcina VR1. Pot inhibir l'alliberació de mediadors peptídics proinflamatoris des de les terminals centrals i perifèriques de les fibres aferents primàries sensibles a la capsaïcina, i això produeix un efecte antinociceptiu. [16] De fet, l'aplicació tòpica de la capsaïcina s'ha mostrat eficaç en el tractament de la neuropatia diabètica i de la postherpètica. [17] En aquest sentit, s'ha suggerit que el THC en aplicació tòpica podria ser eficaç en el tractament d'algunes neuropaties, però no queda clar si cannabinoides diferents de l'anandamida també són capaços d'activar els receptors VR1.

L'efecte antinociceptiu dels cannabinoides s'ha relacionat amb els sistemes GABAèrgic, noradrenèrgic i opioide. [18]

Tant els cannabinoides, com els opioides, poden disminuir la transmissió GABAèrgica des de les neurones de la SGPA i la medul·la ventromediana rostral. [19], [20]

Pel que fa al sistema noradrenèrgic, Lichtman i Martin han mostrat que l'efecte analgèsic del THC administrat per via intravenosa a rates es pot atenuar amb l'administració de iohimbina en la zona lumbar de la medul·la espinal. Això suggereix que l'antinocicepció induïda per l'activació del receptor cannabinoide depèn, en part, de l'alliberació de noradrenalina des de les neurones bulboespinals descendents. [21]

En l'analgèsia experimental o antinocicepció induïda per THC, hi ha un component supraespinal no relacionat amb els pèptids opioides i un component espinal en el qual semblen estar implicats tant el receptor CB1 com el receptor opioide κ i el seu lligand endogen, la dinorfina. [22] En estudis en animals s'ha vist que els cannabinoides i els opioides administrats tant per via intravenosa com per via tòpica tenen una acció sinèrgica en el control del dolor. [23], [24] Quan es coadministren dosis baixes de cannabinoides amb dosis subefectives de morfina, es produeix una important potenciació de l'acció antinociceptiva. Aquest sinergisme està mediat per receptors i es pot bloquejar tant amb antagonistes cannabinoides com amb antagonistes opioides (naloxona). [25] A partir d'aquests resultats s'ha suggerit que l'administració concomitant d'ambdós tractaments podria potenciar-ne mútuament l'efecte analgèsic i oferir algun avantatge de seguretat, sobretot perquè els cannabinoides no produeixen depressió respiratòria.

Cannabis i cannabinoides en el tractament del dolor

Sobre la base dels resultats dels estudis preclínics d'experimentació animal, i tenint en compte les limitacions de les alternatives terapèutiques existents, s'ha proposat que alguns tipus de dolor serien més susceptibles de ser tractats amb cannabinoides: el dolor oncològic, dolor neuropàtic (en malalts amb EM o amb lesions medul·lars, neuropatia dolorosa en pacients amb sida o altres neuropaties perifèriques) i el dolor postoperatori greu en pacients amb nàusees i vòmits secundaris al tractament amb opioides. De tota manera, ara com ara la informació disponible sobre aquestes possibles indicacions és escassa i l'efecte del cannabis i els seus derivats no s'ha comparat amb el dels tractaments estàndard en cadascuna de les indicacions.

Casos i sèries de pacients

No hem identificat cap assaig clínic publicat sobre cannabis per via inhalada en el tractament del dolor (tot i que n'hi ha un en curs per avaluar el seu efecte en el tractament de la neuropatia en pacients amb sida. Vegeu l'apartat Assaigs clínics en curs). No obstant, hi ha nombroses publicacions que descriuen casos anecdòtics de pacients amb migranya, dismenorrea, dolor postoperatori, dolor oncològic, mal d'esquena, dolor del membre fantasma, [26], dolor central talàmic [27] i altres tipus de dolor neuropàtic [28], [29], que han referir millora subjectiva del dolor i disminució de la necessitat d'opioides [29] amb cannabis administrat per aquesta via. Recentment s'ha publicat, en una revista espanyola ,el cas d'un pacient de 40 anys amb dolor toràcic recurrent de llarga evolució d'etiologia psicogènica que va millorar amb marihuana fumada. [30] Per altra banda, Ware et al van trobar que un 10% dels pacients atesos en una Unitat de Dolor d'una clínica canadenca estaven usant cannabis com a analgèsic en el moment de l'entrevista. [31]

A Oregon, Estats Units, s'ha creat una base de dades de pacients que usen marihuana amb finalitat terapèutica per prescripció mèdica. Actualment hi ha registrats 9.000 pacients amb prescripcions firmades de 1.300 metges. D'aquests, un 75% la utilitzen per al tractament del dolor. [32]

En una sèrie de 6 casos de malalts amb diversos tipus de dolor neuropàtic, tres van millorar amb THC administrat per via oral: dos homes i una dona entre 62 i 65 anys amb lesions medul·lars per accidents de trànsit i dolor neuropàtic resistent a múltiples tractaments farmacològics i intervencionistes. En els tres pacients es va produir una disminució de la intensitat del dolor d'un 40 a un 50% en una escala analògica visual, i l'efecte es va mantenir entre 2 i 9 mesos; el tractament va ser ben tolerat. [33] En una altra sèrie de 60 pacients amb diferents tipus de dolor crònic resistent a altres tractaments analgèsics, la nabilona va mostrar algun efecte beneficiós en un 30%. Els tipus de dolor més freqüents van ser dolor secundari a EM, dolor neuropàtic central, neuropatia perifèrica, dolor oncològic i lumbàlgia. Els pacients van rebre dosis de nabilona d'entre 0,25 i 3 mg al dia. Dels 60 pacients, 18 van presentar millora subjectiva del dolor, 15 no van tolerar la nabilona i 27 no van apreciar un efecte beneficiós. Els efectes indesitjats més freqüents van ser somnolència i disfòria. Alguns pacients també van referir millora de la qualitat del son, dels espasmes musculars, dels símptomes urinaris, de la constipaciò i de l'estat d'ànim, sobretot a costa d'una reducció de l'ansietat. La majoria dels pacients amb experiència prèvia d'ús de cannabis el van preferir a la nabilona per al tractament del dolor. [34]

Estudis en voluntaris sans

Els estudis en voluntaris sans han mostrat resultats contradictoris. En voluntaris sans sotmesos a una extracció dental, el THC administrat per via intravenosa a dosis de 44 ng/kg produeix un efecte analgèsic inferior a 0,157 mg/kg de diazepam. La majoria d'aquests pacients van preferir placebo a 22 ng/kg de THC, perquè aquest darrer els produïa ansietat i disfòria. [35]

En un estudi en voluntaris sans, l'administració de cigarretes amb un contingut de 12 mg de THC va augmentar la sensibilitat als estímuls elèctrics aplicats sobre la pell. Aquest efecte paradoxal s'ha explicat per l'efecte bifàsic del THC (efecte estimulant inicial seguit d'un efecte sedant). L'estimulació mental inicialment produïda pel THC podria augmentar la percepció d'un estímul sobre la pell que explicaria l'augment de la sensibilitat al dolor. [36] En dos estudis de 32 i 5 pacients, la marihuana fumada va mostrar un efecte analgèsic superior al de placebo en models de dolor mecànic i tèrmic, respectivament. [37], [38]

Assaigs clínics del cannabis i cannabinoides en el tractament del dolor

Estratègia de recerca

Per avaluar l'eficàcia analgèsica del cannabis i els cannabinoides hem fet una recerca a la base de dades PubMed i a la Cochrane Library, emprant diverses combinacions dels següents termes MeSH i text lliure: cannabis, cannabinoides, marihuana smoking, nabilona, levonantradol, pain, analgesia i clinical trial, des de l'inici de cada base de dades fins a l'abril del 2004.

Selecció dels estudis

S'han seleccionat els assaigs clínics, amb assignació aleatòria, comparatius amb placebo i/o tractament actiu, que avaluessin l'eficàcia analgèsica del cannabis i/o els seus derivats com a variable principal, en pacients amb qualsevol tipus de dolor. S'han exclòs els assaigs clínics sobre dolor experimental en voluntaris sans i els assaigs clínics en fase II de recerca de dosi.

També s'han inclòs alguns estudis identificats a partir de la bibliografia dels assaigs clínics seleccionats en les bases de dades.

Extracció de les dades

Una autora (MD) va fer l'extracció de les dades a partir dels estudis seleccionats i les va revisar una segona avaluadora (DC). Les discrepàncies es van resoldre per consens. Es van recollir variables de qualitat, característiques dels pacients, tractament de base, cannabinoides i dosis avaluades, tractaments de control, variables d'eficàcia i toxicitat i durada dels estudis.

Per avaluar la qualitat dels assaigs clínics inclosos es va utilitzar l'escala de tres ítems de Jadad. [39] Es van avaluar l'assignació aleatòria (1 punt), el doble cec (1 punt), i la informació sobre les retirades (1 punt).

Resultats

Estudis inclosos i exclosos

Es van identificar 21 assaigs clínics sobre l'ús del cannabis i els seus derivats en el tractament del dolor. Se'n van excloure 6 perquè no s'hi va mesurar l'eficàcia analgèsica com a objectiu principal. [40], [41], [42], [43], [44], [45] Dels 15 estudis restants, se'n van excloure 4 que avaluaven dolor experimental [35], [36], [37], [38] i dos de fase II de recerca de dosis (un en dolor postoperatori i l'altre en dolor oncològic). [46], [47] El levonantradol administrat per via i.m. a dosis d'1,5, 2, 2,5 i 3 mg va mostrar una eficàcia superior a placebo en 36 pacients amb traumatisme, amb dolor postoperatori moderat o greu. Els efectes adversos més freqüents van ser sedació, somnolència i efectes cardiovasculars lleus. [46] En un altre estudi, el THC administrat a dosis de 10 i 20 mg va mostrar un efecte analgèsic superior a placebo en 10 pacients oncològics. Les concentracions màximes de THC es van observar 3 h després de l'administració del tractament, i l'efecte va durar 6 h. [48]

De les 9 publicacions [49], [48], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56] que descriuen assaigs clínics en fase III una va incloure dos estudis en una mateixa publicació [48] que es van considerar com a dos estudis diferents. Dels 9 assaigs clínics inclosos, 4 van avaluar l'eficàcia analgèsica de cannabinoides en 118 malalts amb dolor oncològic, [49], [48], [50] 4 en un total de 104 pacients amb dolor neuropàtic, [52], [53], [54], [55] 1 d'un pacient (n=1) amb dolor crònic de tipus inflamatori [51] i 1 en 40 pacients amb dolor postoperatori. [56] (vegeu la taula 6).

Dolor oncològic

Els 4 assaigs clínics van ser encreuats, a doble cec i aleatoritzats. El seguiment dels pacients va ser de 6-7 h i s'hi van avaluar dosis úniques de cannabinoides. Les variables principals van ser millora del dolor i de la seva intensitat, que s'avaluaven en la majoria dels estudis amb escales categòriques de 4 o 5 ítems que anaven de 0 (absent) a 4 (total). La millora del dolor no es va avaluar en tots els estudis, però la intensitat sí. Els resultats sobre intensitat del dolor es van presentar de maneres variables segons l'estudi; en tres es va usar la mitjana de la suma de les diferències de la intensitat del dolor i en un el percentatge de pacients que presentaven una reducció de la intensitat del dolor al final de tractament.

Taula 6. Assaigs clínics amb THC i altres cannabinoides en el tractament del dolor


Dolor oncològic
Referència Disseny Característiques dels pacients
i tractament de base
Cannabinoides avaluats Tt control Eficàcia
Millora del dolor
Eficàcia
Intensitat del dolor
Retirades i
efectes indesitjats
EJ
Noyes et al[49] n=36 (34 avaluables)

Estudi encreuat, a doble cec i aleatoritzat

Seguiment de 7 h
Edat: X50 a
Sexe: 26 D, 10 H

Neoplàsies: càncer de mama i limfomes

Dolor basal moderat

Tt de base: no dades
THC, 10 mg x1 v.o

THC, 20 mg x1 v.o
Cod, 60 mg x 1 v.o

Cod, 120 mg x 1 v.o

PBO x 1 v.o
Total (x±SE)

THC 10 mg: 9,8±1,40
THC 20 mg: 12,9±1,46

Cod 60 mg: 9,4±1,38
Cod 120 mg:12,2±1,57

PBO: 6,8±1,95

THC=Cod>PBO p<0,03
SPID (x±SE)

THC 10 mg: 2,9±0,62
THC 20 mg: 4,7±0,65

Cod 60 mg: 3,6±0,75
Cod 120 mg 4,3±0,78

PB 1,9±0,44

THC=Cod>PB p<0,05
nº de reaccions per 34 pacients:

THC 10 mg: 186
THC 20 mg: 259 Cod 60 mg: 120
Cod 120 mg: 130

PB: 92

2 retirades per ef.indesitjats (20mgTHC)
3
Jochims et al [50] n=37 (35 avaluables)

Estudi encreuat, a doble cec i aleatoritzat

Rescat a les 4 h
Seguiment de 6 h
Edat: 38 a 77a (x:57 a)
Sexe: 29 D, 6 H

Neoplàsies: diverses Dolor basal moderat o greu

Tt de base: no dades
BPP, 2 mg v.o

BPP, 4 mg v.o
Cod, 60 mg x 1 v.o.

Cod, 120 mg x 1 v.o.

PBO x 1 v.o.
Gran o completa:

BPP 2 mg: 20%
BPP 4 mg: 26%

Cod 60 mg: 40%
Cod 120 mg: 54%

PB: 34%

BBP<PBO
Disminució:

BPP 2 mg: 54%

BPP 4 mg: 57%

Cod 60 mg: 71%
Cod 120 mg: 88%

PB :71%

BBP<PB
No diferències quant a ef. indesitjats neuropsiquiàtrics ni cardiovasculars entre Cod i BBP

No dades de retirades
2
Staquet et al [48] n=15

estudi encreuat, a doble cec i aleatoritzat

Rescat si necessari Seguiment 6 h.
Edat. 21 a 75 a
Sexe: no dades

Neoplàsies: diverses

Dolor basal moderat o greu

Tt de base: no dades
NIB, 4 mg x 1 v.o Secobarbital 50 mg x 1 v.o

PBO x 1 v.o
No dades SPID (x±SE)

NIB: 4,40±2,06
Secobarbital: 2,13±1,77

PBO: 1,87±1,30

NIB>secobarbital i PB p<0,01
Somnolència:

NIB: 40%

Secobarbital 33%

PB: 21%

No retirades
 
Staquet et al. [48] n=30 (26 avaluables) Estudi encreuat, a doble cec i aleatoritzat

Rescat a les 4 h
Seguiment de 6 h
Edat. 21 a 75 a
Sexe: no dades

Neoplàsies: diverses

Dolor basal moderat o greu

Tt de base: no dades
NIB, 4 mg x 1 v.o Cod 50 mg x 1 v.o

PBO x 1 v.o
No dades SPID (x±SE)

NIB: 4,72±3,33

Cod: 4,79±3,19

PB: 2,15±2,56

NIB=cod >PB p<0,05
Somnolencia:

NIB: 40%

Cod 44%

PB: 21%

4 retirades no relacionades amb el tractament
3

a: anys: PBO: placebo; Tt: tractament; cod: codeïna; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; BBP: benzopiranoperidina; NIB: anàleg sintètic nitrogenat de tetrahidrocannabinol; SPID: summed pain intensity differences; x±SE: mitjana ± desviació estàndard; FA: freqüència cardíaca; PA: pressió arterial; EJ: escala de JADAD.

Dolor crònic neuropàtic

Referència Disseny Característiques dels pacients
i tractament de base
Cannabinoides avaluats Tt control Eficàcia
Millora del dolor
Eficàcia
Intensitat del dolor
Retirades i
efectes indesitjats
EJ
Maurer et al. [52] n=1

Primera fase oberta de recerca de dosis (3 mesos)

Segona fase doble cec aleatoritzat (5 mesos)

Durada de 8 mesos
H 28 a

Lesió medul·lar per ependimoma

Dolor neuropàtic

Tt base:Baclofè,clonazepam i carbamazepina
THC, 5 mg x 18 vegades durant 5 mesos PBO

Cod 50 mg
No dades VAS (50mm): THC 25,6 mm; codeïna 19,7 mm; PBO 34,3 mm

THC = cod > PBO
P<0,05
Efecte antiespàstic només amb THC
THC i Cod millor que placebo sobre humor, son, concentració i nictúria No ef.indesitjats relacionats amb la disminució del nivell de consciència amb THC 3
Berman et al [53] (resum) n=48

Estudi encreuat, a doble cec i aleatoritzat

Seguiment de 2 setmanes
Edat: no informació
Sexe: no informació

Lesió del plexe braquial resistent a altres tractaments

Tt de base: habitual
THC (25 mg.ml-1 ) s.l

THC:CBD (25 mg.ml-1 :25 mg.ml-1 ) s.l
PBO Escala de dolor: THC: 6.1; THC:CBD: 6,1; PBO: 6,9

THC = THC:CBD > PBO
P<0,005

VAS (100mm): THC:43,6; THC:CBD: 45,1; PBO: 52,9

THC = THC:CBD > PBO P<0,04
Qüestionari McGill: THC: 13,4: THC:CBD: 13,8: PBO: 15,5

THC = THC:CBD > PBO
P<0,04
No informació 3
Notcutt et al [54] n=34

Estudi encreuat, a doble cec i aleatoritzat

Seguiment 12 setmanes
Edat:
Sexe:

Dolor neuropàtic crònic resistent

Tt de base: habitual
THC s.l

THC:CBD s.l

CBD: s.l
PBO VAS (10 cm) THC:4,63; THC:CBD: 4,4; CBD: 5,45; PBO: 5,9

THC = THC:CBD > CBD i PBO

p>0,001
  THC=THC:CBD < CBD i PBO

Disfòria, somnolència i boca seca

2 retirades una per ef. indesitjats (intolerància al tractament)
3
Karst et al [55] n=21 Estudi encreuat, a doble cec i aleatoritzat

1 setmana
Edat: 18 a 65 a (X 50a)
Sexe: 8D, 13H

Dolor neuropàtic crònic resistent a altres tractaments

Tt de base: habitual
CT3 40 a 80 mg al dia per v.o PBO x±SE VAS (100mm) mesurat a les 3 h de la ingesta

CT3: -11,54 (14,16)

PBO: 9,86 (21,43) CT3>PBO P<0,02
  Efectes indesitjats CT3>PBO lleus, sobretot sequedat de boca i fatiga

2 retirades per ef.indesitjats ( 1 mareig i 1 augment de la pressió arterial i taquicàrdia)
5
a: anys, PBO: placebo; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; CBD: cannabidiol; CT3 o àcid ajulèmic: anàleg sintètic d'un metabòlit del THC cod: codeïna FMF: Febre Mediterrània Familiar; VAS: escala analògica visual; EJ: escala de JADAD.

Dolor crònic no neuropàtic

Referència Disseny Característiques dels pacients
i tractament de base
Cannabinoides avaluats Tt control Eficàcia
Millora del dolor
Eficàcia
Intensitat del dolor
Retirades i
efectes indesitjats
EJ
Holdcroft et al [51] n=1

Primera fase de recerca de dosis (2 setmanes)

Segona fase (4 setmanes)

Durada de 6 setmanes
H 29 a
FMF

Dolor abdominal de 10 a evolució

Tractament de base: opiacis + colchicina
Extret de cannabis amb 10 mg de THC

5 comprimits al dia v.o
PBO No dades VAS (10 cm)

THC 4,8 mm-6,2 mm

PBO 5,5 mm-6,1 mm

THC PBO=

Menys consum de morfina en el grup de THC (P<0,001)
Disfòria i irritabilitat associada a les setmanes de PB

Retirada per nàusees i vòmits
3

Dolor postoperatori

Referència Disseny Característiques dels pacients
i tractament de base
Cannabinoides avaluats Tt control Eficàcia
Millora del dolor
Eficàcia
Intensitat del dolor
Retirades i
efectes indesitjats
EJ
Buggy et al [56] n=40

Estudi encreuat, a doble cec i aleatoritzat

Seguiment de 6 h
Edat: 38 a 77a (x:57 a)
Sexe: 40D

Dolor postoperatori per histerectomia

Dolor basal moderat

Tt de base: habitual
THC 5mg v.o de rescat PBO   SPID ( IC 95%)

PBO:4,3,THC: 7,9 (-1,89)

THC=PBO
THC>PBO

(45 vs 5%) sobretot somnolència i boca seca

no retirades
5

L'edat dels pacients inclosos en els estudis va ser de 21 a 77 anys. En la majoria el dolor basal era moderat o greu i els malalts presentaven neoplàsies de diversos tipus. En les publicacions no es donava informació sobre els tractaments de base, ja que en tots els pacients s'havia interromput entre 3 i 4 h abans de l'administració del cannabinoide. En tots els estudis es va permetre medicació de rescat si persistia el dolor 4 h després de l'administració del cannabinoide.

En un estudi el cannabinoide avaluat va ser el THC, en un altre la benzopiranoperidina (BBP, un anàleg sintètic del THC) i en dos un anàleg nitrogenat del THC anomenat NIB. Ambdós anàlegs havien mostrat un efecte sedant i hipnòtic superior al del THC en els estudis preclínics.

En tres estudis el grup de comparació va ser codeïna i placebo, i en un secobarbital i placebo.

En 36 pacients amb dolor oncològic, el THC administrat a dosis de 10-20 mg per via oral va mostrar una eficàcia analgèsica superior a la de placebo i similar a la de 60-120 mg de codeïna. La dosi de THC de 20 mg es va acompanyar d'efectes indesitjats neuropsiquiàtrics limitants de la dosi. [49] El NIB (4 mg) administrat per via oral va mostrar una eficàcia analgèsica superior a la de 50 mg de secobarbital en 15 pacients oncològics i igual a la de 50 mg de codeïna en 30 pacients amb diferents neoplàsies. [48] En 37 malalts amb dolor oncològic l'administració de 4 mg de BBP per via oral va mostrar una eficàcia analgèsica inferior a la de placebo. [50]

Dolor crònic no oncològic

Dolor crònic no neuropàtic

En un assaig clínic d'un pacient de 29 anys amb dolor abdominal de 10 anys d'evolució secundari a una febre mediterrània familiar, després d'una fase oberta de 12 dies de recerca de la dosi, es van administrar de manera aleatòria un extret de cannabis amb 10 mg de THC o placebo 5 vegades al dia, durant 4 setmanes. L'extret va mostrar una eficàcia analgèsica igual a la de placebo. No obstant això, el consum de opioides va ser inferior durant els períodes de tractament amb l'extret de cannabis (p<0.001). El pacient va abandonar el tractament a causa de nàusees i vòmits. [51]

Dolor neuropàtic

Els quatre assaigs clínics van ser encreuats, a doble cec i aleatoritzats. El seguiment dels pacients va ser variable entre 1 i 32 setmanes. Les variables principals van ser millora del dolor o bé disminució de la intensitat del dolor segons una escala analògica visual. En un dels estudis també es va utilitzar el qüestionari McGill que és específic per al dolor neuropàtic. [53] La millora del dolor es va avaluar en tres estudis [53], [54], [55] i la intensitat en dos. [52], [53]

L'edat dels pacients inclosos en els estudis va ser de 18 a 65 anys (en un dels estudis no consta aquesta informació). Tots els pacients inclosos tenien dolor moderat o greu resistent als tractaments habituals, secundari a lesions del plexe braquial, esclerosi múltiple (EM), lesió medul·lar o ciàtica per cirurgia espinal. Tots els pacients continuaven prenent el seu tractament de base habitual.

En un estudi el cannabinoide avaluat va ser THC per via oral [52] i en dos el THC i un extret de cannabis amb diferents proporcions de THC i CBD administrats en forma d'esprai sublingual. [53], [54] En un altre el CT-3 o àcid ajulèmic, un derivat sintètic d'un metabòlit del THC sense efectes psicoactius. [55] En quatre estudis el grup de comparació va ser placebo i en un també es va comparar amb codeïna.

En un assaig clínic en un home de 28 anys amb dolor neuropàtic i secundari a un ependimoma en la medul·la espinal, després d'una fase oberta de recerca de dosis durant 3 mesos, es van aleatoritzar tandes de tractament de 50 mg de codeïna, 5 mg de THC o placebo per via oral, afegits al seu tractament habitual, durant 5 mesos. El THC (5 mg) va mostrar una eficàcia analgèsica similar a la de la codeïna (50 mg) i superior a la de placebo. El THC va millorar l'espasticitat. [52]

El THC i un extret de cannabis amb diferents proporcions de THC i CBD administrats en forma d'esprai sublingual i afegits al tractament analgèsic de base van mostrar una eficàcia analgèsica i en la millora de la qualitat del son superior a placebo en dos assaigs clínics amb un total de 82 pacients amb dolor secundari a lesió del plexe braquial, lumbàlgia, ciàtica postquirurgica i dolor secundari a esclerosi multiple. [53], [54]

El CT-3 o àcid ajulèmic, un anàleg sintètic d'un metabòlit del THC sense efectes psicoactius, s'ha mostrat eficaç en 21 pacients amb diversos tipus de dolor neuropàtic crònic. [55]

Dolor postoperatori

El THC (5 mg) en dosi única administrat per via oral a les 48 h d'una histerectomia total en 40 dones no es va mostrar eficaç. [56]

Efectes indesitjats

Els efectes indesitjats més freqüents han estat sedació i somnolència. Els efectes indesitjats cardiovasculars, com hipotensió i augment de la freqüència cardíaca, van mostrar una incidència superior a placebo, però no a codeïna. El cannabinoide més ben tolerat ha estat el CT3 o àcid ajulèmic. El THC va donar lloc a efectes indesitjats dependents de la dosi quan s'administrava en dosi única a pacients oncològics. Els efectes més freqüents van ser embotiment mental, atàxia, mareig, desorientació, alteració de la memòria, somnolència, sedació, sequedat de boca i visió borrosa. Tots el pacients van referir somnolència amb la dosi de 20 mg, i dos van abandonar el tractament a causa d'efectes indesitjats. El THC a dosis de 10 mg va ser ben tolerat, tot i que el nombre de reaccions adverses va ser superior al del grup tractat amb codeïna. [49] La benzopiranoperidina i el NIB van mostrar un perfil d'efectes indesitjats neuropsiquiàtrics similar al de la codeïna. L'efecte indesitjat més freqüent va ser la somnolència (40%). [48], [50] En els dos estudis de dolor crònic no oncològic, en els quals es va fer una escalada de dosi prèvia a l'inici de l'estudi, l'extret de cannabis (amb 10 mg de THC) i el THC (5 mg) van ser ben tolerats. [51], [52] El pacient amb febre mediterrània familiar era un fumador de cannabis habitual, i durant les setmanes de placebo va presentar irritabilitat i disfòria, així com nàusees i vòmits al llarg de l'estudi. No queda clar si els símptomes gastrointestinals es van atribuir a la malaltia de base o es van considerar efectes indesitjats dels cannabinoides o dels opioides.

Assaigs clínics en curs

Estratègia de recerca

Els estudis en curs han estat identificats a partir de les base de dades Pub Med i Cochrane, de la bibliografia dels assaigs clínics seleccionats, i dels resums del Congres on Cannabis and Cannabinoids celebrat a Berlín l'octubre de 2001. També es va sol·licitar informació addicional als investigadors d'aquests estudis.

Resultats

Actualment hi ha dos grups d'investigadors al Regne Unit que estan realitzant assaigs clínics en fase III per avaluar l'eficàcia analgèsica d'extrets de cannabis i THC en el tractament de diferents tipus de dolor.

Un grup de treball de la Royal Pharmaceutical Society ha dissenyat l'estudi CANPOP (Clinical Trial as Proof of Principle of Analgesic Effectivenes of Cannabinoids on Postoperative pain). Aquest estudi està finançat pel Medical Research Council (MRC) i dirigit per la Dra. Anita Hodcroft de l`Hospital Hammersmith de Londres. És un assaig clínic en fase III, nacional, unicèntric, a doble cec, amb assignació aleatòria i comparat amb placebo, amb el qual es pretén avaluar l'eficàcia analgèsica de 10 mg de THC i un extret de cannabis, administrats ambdós per via oral una hora abans de la intervenció, en 400 pacients amb dolor postoperatori (amigdalectomitzats i pacients sotmesos a cirurgia abdominal). Va començar l'any 2000 i la durada prevista de l'estudi és de dos anys. S'avaluaran variables d'intensitat de dolor, necessitat d'opioides i efectes indesitjats. S'esperen resultats al 2004. [57]

L'any 1998 la UK Home Office del Regne Unit va autoritzar a GW Pharmaceuticals a realitzar assaigs clínics amb diferents preparats de cannabis. Aquesta companyia està desenvolupant diferents extrets de cannabis a partir de varietats específiques de Cannabis sativa clonades. Té estudis en fase I, II i III en diverses indicacions. [58]

En tres assaigs clínics en fase I en 24 voluntaris sans, l'administració de diferents formes farmacèutiques (vies oral, sublingual i inhalada, entre altres) d'extrets de cannabis van ser ben tolerades. [59]

L'extret de cannabis, amb diferents raons de THC i CBD, administrat per via sublingual, en comprimits que es desfan sota la llengua o en esprai, ha passat a fases de desenvolupament clínic més avançades (fases II i III). Actualment hi ha assaigs clínics en curs en diversos hospitals britànics (Oxford, Guernsey, Great Yarmouth i Londres), del Canadà, dels Estats Units, i en alguns països europeus com ara Alemanya i Bèlgica. [59]

Els assaigs clínics en fase II estan explorant el paper del cannabis en el tractament del dolor en pacients amb artritis reumatoide i malalties inflamatòries intestinals. [60]

Segons l'empresa GW Pharmaceuticals tenen diversos estudis en curs en diferents indicacions que inclouen dolor postoperatori, esclerosi múltiple, lesionats medul·lars, dolor neuropàtic i dolor oncològic. Està previst fer estudis d'extensió de 12 a 24 mesos per avaluar la toxicitat a llarg termini de l'extret de cannabis en cadascuna d'aquestes indicacions. [59], [61]

A la Universitat de San Diego, Califòrnia, als Estats Units, hi ha un assaig clínic pilot amb 100 pacients, per avaluar l'eficàcia analgèsica de la marihuana fumada en pacients amb neuropatia dolorosa i sida. Prèviament a aquest estudi es va realitzar un assaig pilot amb 16 pacients en el qual es va trobar que un 30% referien milloria del dolor amb cannabis fumat. [62]

El Laboratori Cambridge del Regne Unit té en curs un assaig clínic en fase II/III per avaluar l'eficàcia de la nabilona en el tractament del dolor neuropàtic. [63]

Lloc en terapèutica

Actualment no es disposa d'informació suficient per avaluar la possible eficàcia i el possible lloc en terapèutica del cannabis i els seus derivats en el tractament del dolor, a causa de les limitacions metodològiques dels assaigs publicats. No obstant això, algunes dades experimentals, dades de sèries de pacients, i resultats d'alguns dels assaigs clínics publicats i els preliminars dels assaigs clínics en curs suggereixen que el cannabis i els seus derivats podrien oferir algun efecte beneficiós en aquesta indicació, sobretot en el dolor oncològic i en el neuropàtic, i en algun subgrup de pacients amb dolor postoperatori.

Dolor postoperatori

Prop d'un 38% dels pacients amb dolor agut postoperatori presenten dolor intens o insuportable i necessiten tractament amb opioides. [64], [65] Un 40% d'aquests pacients presenten nàusees i vòmits. [66] En estudis en animals els cannabinoides i els opioides han mostrat un efecte analgèsic sinèrgic. En aquests pacients els cannabinoides afegits als opioides podrien oferir algun efecte beneficiós, sobretot un millor perfil d'efectes indesitjats.

Dolor oncològic

En pacients amb càncer, la incidència del dolor és d'un 30 a 90%, segons la fase evolutiva de la malaltia. El dolor oncològic pot ser degut directament o indirecta al tumor (lesió directa per infiltració tumoral o inflamació, compressió, oclusió vascular, obstrucció visceral, invasió d'estructures nervioses), conseqüència del tractament oncològic, o bé d'origen no neoplàstic. L'objectiu del seu tractament és alleujar el dolor i millorar la qualitat de vida. Cal identificar-ne la causa en cada cas. [67] El suport psicològic és molt important, la majoria de pacients amb dolor oncològic desenvolupen altres símptomes físics o psíquics com anorèxia, alteracions del son, alteracions del humor i de l'estat global de salut. [68]

Actualment es recomana el tractament analgèsic de tres esglaons aconsellat per l'Organització Mundial de la Salut (OMS). [69]

En qualsevol dels tres esglaons es poden associar, si cal, fàrmacs adjuvants, com imipramina o carbamazepina en cas de dolor neuropàtic, bifosfonats en cas de dolor per metàstasis òssies, o bé dexametasona en alguns tipus de dolor visceral i en el dolor per metàstasi intracranial, entre altres. [67], [69]

La majoria dels pacients amb dolor oncològic necessiten tard o d'hora tractament amb opioides. [68] Estudis observacionals suggereixen que prop d'un 70% dels pacients amb dolor oncològic reben opioides, i d'aquests un 12% són tractats amb dosis altes de morfina i presenten efectes indesitjats freqüents, com constipació (74%), nàusees (42%) o vòmits (36%). [70]

Afegits al tractament de base en pacients amb dolor oncològic, els cannabinoides podrien millorar el control del dolor i reduir les necessitats d'opioides. Aquests pacients es podrien beneficiar no sols de l'efecte analgèsic del cannabis i els seus derivats, sinó també dels seus efectes sedant, ooroxigen i antiemètic, els quals podrien contribuir a millorar la qualitat de vida.

Dolor neuropàtic

El dolor associat a neuropaties com la neuràlgia postherpètica o la neuropatia diabètica dolorosa és una patologia relativament freqüent i de difícil maneig. Més d'un 50% dels pacients diabètics mal controlats tenen neuropatia perifèrica i en un 10% la neuropatia és dolorosa. [71] Entre un 10 i un 15% dels pacients que han patit un herpes zòster desenvolupen una neuràlgia postherpètica. [72]

El dolor neuropàtic no acostuma a respondre al tractament amb analgèsics sols, i respon poc al tractament amb opioides. Cal afegir-hi algun tractament adjuvant com amitriptilina o un altre antidepressiu tricíclic com a primera opció, o bé anticonvulsius del tipus carbamazepina o fenitoïna. [73]

El tractament del dolor neuropàtic amb antidepressius tricíclics es basa en el fet que una part del sistema nerviós que modula el dolor està formada per neurones que alliberen noradrenalina i serotonina. Els antidepressius tricíclics han mostrat una eficàcia superior a placebo en pacients amb neuropatia diabètica i neuràlgia postherpètica, però aquestes indicacions no estan aprovades oficialment. Alleugen el dolor inhibint la recaptació d'aquests neurotransmissors. No obstant això, els efectes indesitjats dels antidepressius tricíclics són freqüents i molestos, sobretot en pacients d'edat avançada. Els antidepressius tricíclics no han estat eficaços en el tractament de la neuropatia en pacients amb sida. [74]

En pacients amb neuràlgia del trigemin, la carbamazepina es considera de primera elecció. Lamotrigina, baclofèn, els opioides i capsaïcina tòpica han mostrat eficàcia en alguns estudis, però només la capsaïcina està aprovada per al tractament de la neuropatia diabètica i postherpètica. Des de fa una any la gabapentina està aprovada per al tractament del dolor neuropàtic en general. El lloc en terapèutica dels altres fàrmacs en el tractament del dolor neuropàtic està menys clar. L'anandamida activa els receptors vaniloides de la capsaïcina VR1, però es desconeix si altres cannabinoides aplicats tòpicament tenen el mateix efecte.

L'eficàcia dels antidepressius tricíclics i els antiepilèptics en el tractament del dolor neuropàtic d'origen oncològic no ha estat avaluada de manera rigorosa en assaigs clínics, i el seu ús forma part generalment d'un tractament coadjuvant a l'analgèsia convencional amb opioides.

Tot i que les dades d'eficàcia del cannabis i els cannabinoides en el tractament del dolor neuropàtic són escasses, els resultats dels estudis preclínics, de les sèries de casos i dels assaigs clínics publicats suggereixen que els cannabinoides podrien ser una opció terapèutica en aquests pacients, els quals sovint presenten taxes baixes de resposta als tractaments habituals.

Hi ha pocs assaigs clínics en els quals s'hagi avaluat l'eficàcia de combinacions de fàrmacs en el dolor neuropàtic.[73] Manquen dades d'eficàcia a llarg termini de les diferents combinacions en els diferents tipus de dolor neuropàtic, que incloguin també el cannabis i els derivats cannabinoides.

Els resultats dels estudis preclínics juntament amb els resultas dels assaigs clínics disponibles i els de sèries de casos justifiquen el desenvolupament de nous assaigs clínics amb un nombre suficient de pacients, per avaluar si el cannabis i els cannabinoides poden aportar algun benefici afegits al tractament habitual de malalts amb dolor postoperatori greu, dolor oncològic i diferents tipus de dolor neuropàtic. Aquests estudis, d'una durada raonable segons la indicació, haurien d'incloure diversos grups de tractament per comparar l'eficàcia d'extrets de cannabis amb la de derivats sintètics com la nabilona, o amb el THC sol, i haurien d'incorporar variables de qualitat de vida i necessitat d'opiacis. Caldrà esperar els resultats dels assaigs clínics en curs per establir el possible lloc en terapèutica dels extrets de cannabis i els seus derivats en el tractament dels dolors postoperatori, oncològic i neuropàtic.

Conclusions

L'efecte analgèsic dels cannabinoides és un dels més ben caracteritzats. Actualment hi ha proves suficients per afirmar que els cannabinoides disminueixen la reactivitat al dolor tant en models animals de dolor crònic neuropàtic com inflamatori, i que aquest efecte està mediat sobretot pels receptors cannabinoides CB1 en l'SNC i CB1 i CB2 en l'SNP.

El sistema cannabinoide té vies de transmissió cannabinèrgiques implicades en els mecanismes endògens del control del dolor. En estudis en animals s'ha vist que els cannabinoides i els opioides tenen un efecte sinèrgic sobre el dolor.

Hi ha pocs assaigs clínics que avaluïn l'eficàcia analgèsica dels cannabis i els cannabinoides en el dolor oncològic, i els que hi ha presenten limitacions metodològiques pel que fa al nombre de malalts, dosis, durada dels tractaments, preparats cannabinoides avaluats i mesures d'eficàcia, i es fa difícil treure'n conclusions. El THC (10-20 mg) per via oral ha mostrat una eficàcia analgèsica similar a la de la codeïna (60-120 mg) i superior a la de placebo, però amb efectes indesitjats neuropsiquiàtrics limitants de la dosi, com sedació i somnolència. El THC és l'únic que redueix l'espasticitat en pacients amb EM i LM.

Durant l'any 2003 s'han publicat com a mínim tres assaigs clínics que han avaluat l'eficàcia d'extrets de cannabis, THC i CT3 en el tractament del dolor neuropàtic. El THC i un extret de cannabis amb diferents proporcions de THC i CBD, administrats en forma d'esprai sublingual i afegits al tractament analgèsic de base, van mostrar una eficàcia analgèsica i en la millora de la qualitat del son superior a placebo en dos assaigs clínics amb un total de 82 pacients amb lesió del plexe braquial, dolor secundari a EM, LM o ciàtica per cirurgia espinal. El CT-3 o àcid ajulèmic, un anàleg sintètic d'un metabòlit del THC sense efectes psicoactius, s'ha mostrat eficaç en 21 pacients amb diversos tipus de dolor neuropàtic crònic.

Els resultats dels estudis realitzats suggereixen que els cannabinoides podrien oferir algun benefici com a tractament adjuvant del dolor oncològic i el neuropàtic. Els assaigs clínics en dolor postoperatori son negatius però han avaluat dosis baixes de cannabinoides.

Calen més assaigs clínics, metodològicament correctes, que avaluïn l'eficàcia del cannabis i els cannabinoides com a tractament adjuvant en els diferents tipus de dolor. Les variables d'eficàcia d'aquests estudis haurien d'incloure la millora del dolor, la necessitat d'opioides i variables de qualitat de vida.

En l'actualitat hi ha en marxa al Regne Unit diversos estudis que compleixen aquests criteris metodològics. Caldrà esperar-ne els resultats per avaluar si el cannabis i els seus derivats aporten algun benefici afegit al tractament de base en el dolor oncològic, el neuropàtic i el postoperatori.

Bibliografia

  1. IASP Pain terms: a current list with definitions and notes on usage. Pain 1986; 3: S215-21.
  2. Loeser JD, Melzack R. Pain: an overview. Lancet 1999; 353: 1607-09. Ref. SIETES
  3. Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL, Melzack R. Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence. Pain 1993; 52: 259-85.
  4. Stubhaug A, Breivik H, Eide PK, Kreunen M, Foss A. Mapping of punctate hyperalgesia around a surgical incision demostrates that ketamine is a powerful suppressor of central sensitization to pain following surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: 1124-32.
  5. Costa D, Baños JE. Contribución del sistema nervioso central a la fisiología del dolor neuropático. Med Clin (Barc) 1993; 101: 591-95. Ref. SIETES
  6. Carr DB, Goudas LC. Acute pain. Lancet 1999; 353: 2051-58.
  7. Ashburn MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 2001; 357: 1865. Ref. SIETES
  8. Cerveró F, Laird JMA. Fisiología del dolor. En Aliaga L. Baños JE, Barutell C et al (eds). Tratamiento del dolor: teoría y práctica. Barcelona, MCR 1995: 9-25.
  9. Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol 2001; 63: 569-11.
  10. Martin BR, Lichtman A. Cannabinoid transmission and pain perception. Neurobiol Dis 1998; 5: 447-61.
  11. Rice ASC. Cannabinoids and pain. Curr Opin Investig Drugs 2001; 2: 399-414.
  12. Martin, W.J., Coffin, P.O., Attias, E., Balinsky, M., Tsou, K., Walker, J.M. Anatomical basis for cannabinoid-induced antinociception as revealed by intracerebral microinjections. Brain Research 1999; 822: 237-42.
  13. Kehl LJ, Hamamoto DT, Wacnik PW, Croft DL, Norsted BD, Wilcox GL et al. A cannabinoid agonist differentially attenuates deep tissue hyperalgesia in animal models of cancer and inflammatory muscle pain. Pain 2003;103:175-86.
  14. Wallace VC, Cottrell DF, Brophy PJ, Fleetwood-Walker SM. Local lysolecithininduced demyelination of peripheral afferents results in neuropathic pain behavior that is attenuated by cannabinoids. J Neurosci 2003; 23: 3221-33.
  15. Zurier RB, Rosseti RG, Lane JH. Dimethylheptyl-THC-11oic acid. A nonpyschoactive antiinflamatory agent with a cannabinoid template structure. Arthritis Rheum 1998; 41: 163-70.
  16. Szolcsányi J. Anandamide and the question of its funcional role for activation of capsaicin receptors. Trends Pharmacol Sci 2000; 21: 203-04.
  17. Anònim. Drug treatment of neuropathic pain. Drug Ther Bull 2000; 38: 89-93.
  18. Ramos Atance JA, Fernández Ruiz J. Sistema cannabinoide endògeno: ligandos y receptores acoplados a mecanismos de transducción de señales. Adicciones 2000; 12 (supl 2): 59-81.
  19. Vaughan CW, Connor M, Bagley EE, Christie MJ. Actions of cannabinoids on membrane properties and synaptyc transmission in rat periaqueductal gray neurons in vitro. Mol Pharmacol 2000; 57: 288-95.
  20. Vaughan CW, Mc Gregor IS, Christie MJ. Cannabinoid receptor activation inhibits GABAergic neurotransmission in rostral ventromedial medulla neurons in vitro. Br J Pharmacol 1999; 127: 935-40.
  21. Lichtman AH, Martin BR. Cannabinoid-induced nociception is mediated by a spinal alpha-2-noradrenergic mechanism. Brain Reserch 1991; 559: 309-14.
  22. Puig SP, Ramos Atance JA. Cannabinoides: aspectos psiquiátricos y bioquímicos. En: Puig SP (ed). Consideraciones terapéuticas. Madrid, ediciones Rol S.A 2001: 141-42.
  23. Manzanares J, Corchero J, Romero J, Fernández-Ruiz J, Ramos JA, Fuentes JA. Pharmacological and biochemical interactions between opioids and cannabinoids. Trends Pharmacol Sci 1999; 20: 287-93.
  24. Yesilyurt O, Dogrul A, Gul H, Seyrek M, Kusmez O, Ozkan Y, et al. Topical cannabinoid enhances topical morphine antinociception. Pain 2003; 105: 303-8.
  25. Welch SP, Stevens D. Antinociceptive activity of intrathecally administered cannabinoids alone and in combination with morfine in mice. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262: 10-18.
  26. Grinspoon L, Bakalar JB. Marihuana: the forbidden medicine. Yale Univ Press 1993, New Haven CT (1997, edició revisada i ampliada. Trad. Marihuana: la medicina prohibida, Barcelona, Páidos 1997.
  27. Chatterjee A, Almahrezi A, Ware M, Fitzcharles MA. A dramatic response to inhaled cannabis in a woman with central thalamic pain and dystonia. J Pain Symptom Manage 2002; 24: 4-6.
  28. Dunn M, Davis R. The perceived effects of marijuana on spinal cord injured males. Paraplegia 1974; 12:175.
  29. Lynch ME, Clark AJ. Cannabis reduces opioid dose in the treatment of chronic non cancer pain. J Pain Symptom Manage 2003; 25: 496-8.
  30. García-Campayo J, Carrillo Sanz C, Ausejo Jiménez L, El-Khatib M. Efectividad del cannabis en el tratamiento del dolor somatomorfo. Aten Primaria 2002; 29; 140-41. Ref. SIETES
  31. Ware MA, Doyle CR, Woods R, Lynch ME, Clark AJ. Cannabis use for choronic non-cancer pain: results of a prospective survey. Pain 2003;102: 211-16.
  32. Oregon Medical Marihuana Program. [en linea] 2004 abril 1 [accedit el dia 20 de juny de 2004]; 1 (2). URL disponible a: http:// www.dhs.state.or.us/publichealth/mm/data.cfm
  33. Elsner F, Radbruch L, Sabatowski R. Tetrahydrocannabinol zur therapie chronischer schmerzen. Schmerz 2001; 15: 200-04.
  34. Notcutt W, Prince M, Chapman G. Clinical experience with nabilone for chronic pain. Pharmaceut Sci 1997; 3: 551-55.
  35. Raft D, Gregg J, Harris L. Effects of intravenous tetrahydrocannabinol of experimental and surgical pain. Psychological correlates of analgesic response. Clin Pharmacol Ther 1977; 21: 26-33.
  36. Hill SY, Goodwin DW, Schwin R, Powell B. Marijuana: CNS depressant of excitant? Am Psychiatry 1974; 131: 313-15.
  37. Milstein SL, MacCannell K, Karr G, Clark S. Marijuana produced changes in pain tolerance. Experienced and non experienced subjects. Int Pharmacopsychiatry 1975; 10: 177-82.
  38. Greenwald MK, Stitzer ML. Antinociceptive, subjective and behavioural effects of smoked marijuana in humans. Drug Alcohol Depend 2000; 59: 261-75.
  39. Jadad AR, Moore AR, Carrol D, Jenkinson C, Reynolds JM, Gavaghan J, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomised clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12. Ref. SIETES
  40. Kurzthaler I, Hummer M, Miller C, Sperner-Unterweger B, Gunther V, Wechdorm H, Battista HJ, Fleischhacker WW. Effect of cannabis use on cognitive functions and driving ability. J Clin Psychiatry 1999; 60: 395-99.
  41. Consroe P. Brain cannabinoid systems as targets for the therapy of neurological disorders. Neurobiol Dis 1998; 6: 534-51.
  42. Bruera E. Clinical management of anorexia and cachexia in patients with advanced cancer. Oncology 1992; 49 (suppl 2): 35-42.
  43. Gottschalk LA, Aronow WS, Prakash R. Effect of marijuana and placebomarijuana smoking on psychological satate and psychophysiological cardiovascular functioning in anginal patients. Biol Psychiatry 1977; 12: 255-66.
  44. Sidell FB, Pless JE, Neitlich H, Sussman P, Copelan HW, Sim VM. Dimethylheptyl-delta 6a-10a-tetrahydrocannabinol: effects after parenteral administration to man. Proc Soc Exp Biol Med 1973; 142: 867-73.
  45. Karniol IG, Shirakawa I, Takahashi RN, Knobel E, Musty RE. Effects of delta9tetrahydrocannabinol and cannabinol in man. Pharmacology 1975; 13: 502-12.
  46. Jain AK, Ryan JR, McMahon FG, Smith G. Evaluation of intramuscular levonantradol and placebo in acute postoperative pain. J Clin Pharmacol 1981; 21(suppl 8-9): S320-26.
  47. Noyes R, Brunk SF, Baram DA. The analgesic properties of delta-9tetrahydrocannabinol. Clin Pharmacol Ther 1975; 15: 139-43.
  48. Staquet M, Gantt C, Machin D. Effect of a nitrogen analog of tetrahydrocannabinol on cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1978; 23: 397-401.
  49. Noyes R, Brunk SF, Baram DA, Canter A. The analgesic properties of delta-9THC and codeine. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 84-89.
  50. Jochimsen PR, Lawton RL, VerSteeg K, Noyes Jr R. Effect of benzopyranoperidine, a delta-9-THC congener, on pain. Clin Pharmacol Ther 1978; 24: 223-27.
  51. Holdcroft A, Smith M, Jacklin A, Hodgson H, Smith B, Newton M. Pain relief with oral cannabinoids in familial Mediterranean fever. Anaesthesia 1997; 52: 483-86.
  52. Maurer M, Henn V, Dittrich A, Hofmann A. delta-9-tetrahydrocannabinol shows antiespastic and analgesic effects in single case doble-blind trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1990; 240: 1-4.
  53. Berman J, Lee J, Cooper M, Cannon A, Sach J. Efficacy of two cannabis-based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Anaesthesia 2003;58:936-40.
  54. Notcutt W, Price M, Miller R, Newport S, Phillips C, Simmons S, et al. Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 'N of 1' studies. Anaesthesia. 2004; 59: 440-52.
  55. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy L, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain. JAMA 2003; 290:1757-62. Ref. SIETES
  56. Buggy DJ, Toogood L, Maric S, Sharpe P, Lambert DG, Rowbotham DJ. Lack of analgesic efficacy of oral delta-9-tetrahydrocannabinol in postoperative pain. Pain 2003;106:169-72.
  57. House of Lords Select Committe on Science and Technology. 2nd report on therapeutic uses of cannabis [en línea.]. 2001 març 14 [accedit el dia 21 de març de 2002]; 2(6). URL disponible en:
    http://www.parliament.the-stationery-office.co.uk/pa/ld200001/ldselect/ldsctech/50/5002.htm
  58. Anònim. GW Pharma begins further phase III cannabis trials. Scrip 2002; 2739: 23.
  59. Select committe on Homme Affairs. Memorandum 29. Submitted by GW Pharmaceuticals Plc (GW) [en línea] 2001 març 14 [accedit el dia 21 de març de 2002] 2(6). URL disponible en:
    http://www.publications.parliament.uk/pa/cm200102/cmselect/cmhaff/318/318m40.htm
  60. Anònim. GW Pharma to begin phase III cannabis trials. Scrip 2000; 2634: 6.
  61. Anònim. GW's cannabis therapy for cancer pain. Scrip 2002; 2713. 22.
  62. Estados Unidos: Comienza un estudio con cannabis fumado en pacientes con neuropatía relacionada con sida. Butlletí de la IACM [en linea] 2002 abril 30 [accedit el dia 9 de juliol de 2002]; 1 (2). URL disponible a:
    http://www.cannabismed.org/spanish/download/IACM_Bull_es2000.txt
  63. Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ. The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol 2003; 2: 291-98.
  64. Aguilera C, Arnau JM, Bosch C, Castel JM; Laporte JR, I Paredes, Vallano A, Farré M, Terán M, Menoyo E y Grupo de Estudio sobre la Analgesia Postoperatoria de la Sociedad Española de Farmacología Clínica. Analgésicos en el postoperatorio de intervenciones abdominales. Med Clin (Barc) 1997; 108: 136-40. Ref. SIETES
  65. Vallano A, Aguilera C, Arnau JM, Baños JE, Laporte JR. Management of postoperative pain in abdominal surgery in Spain. A multicentre drug utilization study. Br J Clin Pharmacol 1999; 47: 667-73. Ref. SIETES
  66. Mc Quay H. Opioids in pain management . Lancet 2001; 357 (S1): 37. Ref. SIETES
  67. Bosch M, Diogène E, laporte JR. Índex Farmacològic 2000 5ª ed. Barcelona: Acadèmia de Ciències Mèdiques de Catalunya i de Balears; 2000: 113.
  68. Portenoy RK, Lesage P. Management of cancer pain. Lancet 1999; 353: 1695-700. Ref. SIETES
  69. Stjernswärd J, Teoh N. Current status of the global cancer control program of the World Health Organization. J pain Symptom manage 1993; 8: 340-47.
  70. Bercovitch M, Walter A, Adunsky A. High dose morphine use in the hospice setting: a database survey of patient characteristics and effect on life expectancy. Cancer 1999; 86; 871-77.
  71. Low PA, Dotson RM. Symptomatic treatment of painful neuropathy. JAMA 1998; 280: 1863-64. Ref. SIETES
  72. Kost RG, Straus SE. Posttherpetic neuralgia. Phathogenesis, treatment and prevention. N Engl J Med 1996; 335: 32-42. Ref. SIETES
  73. Anónim. Drug treatment of neuropathic pain. Drug Ther Bull 2000; 38: 89-93.
  74. Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, Max MB, Hall CD, Ellis RJ, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infeccion. Neurology 1998; 51: 1682-88.



Copyright © 1999-2019 Fundació Institut Català de Farmacologia.
Comentaris o dubtes sobre aquest espai web? Envia un e-mail.